移植片対宿主病における樹状細胞の役割を調べる骨髄移植プラットフォーム

同種造血幹細胞移植(BMT)は、移植片対白血病(GVL)効果³を介して血球悪性腫瘍^11、22を治療するための有効な治療法である。しかし、ドナーリンパ球は常にレシピエント組織に対して望ましくない免疫学的攻撃を仕掛け、移植片対宿主病(GVHD)4と呼ばれるプロセスである。⁴

GVHDのマウスモデルはGVHDの生物学とGVL応答5を研究するための効果的なツール^です。マウスは費用対効果の高い研究動物モデルです。彼らは小さく、効率的に開発の初期段階で分子や生物学的製剤を使用^{しています 6}.マウスは遺伝的に適切に定義されているため、遺伝子操作研究に理想的な研究動物であり、生物学的経路およびメカニズム⁶を研究するのに理想的である。GVHDのいくつかのマウス主要組織適合性複合体 (MHC) MHC 不一致モデルは、C57BL/6 (H2^b)から BALB/c (H2^d)および FVB (H2^q)→C57BL/6 (H2^b)5,,7など、十分に確立されている。これらは、GVHDに影響を与える個々の細胞タイプ、遺伝子、および因子の役割を決定するための特に貴重なモデルです。C57/BL/6(H2^b)から、MHC I(B6.C-H2^bm1)および/またはMHC II(B6.C-H2b^m12)の突然変異を有するレシピエントへの親ドナーからの移植は、MHCクラスIおよびクラスIIの両方の不一致が急性GVHDの発症にとって重要な要件であることを明らかにした。これは、疾患の発症^77,88に^CD4+および^CD8+T細胞の両方が必要であることを示唆している。GVHDは「炎症性サイトカイン嵐」9として知られている炎症性カスケードにも^{関与しています。}マウスモデルにおける最も一般的なコンディショニング法は、X線または^137Csによる全身照射(TBI)である。これはレシピエントの骨髄切除につながり、ドナー幹細胞の生着を可能にし、移植片の拒絶反応を防ぐ。これは、ドナー細胞に応答してレシピエントT細胞の増殖を制限することによって行われる。さらに、遺伝的格差は疾患誘導において重要な役割を果たすが、これはマイナーなMHCミスマッチ¹⁰にも依存する。したがって、骨髄性照射線量は、異なるマウス株(例えば、BALB/c→C57BL/6)で変化する。

抗原提示細胞(APC)によるドナーT細胞の活性化は、GVHDの開発に不可欠である。APCの中でも樹状細胞(DC)が最も強力です。彼らは、優れた抗原取り込み、T細胞共刺激分子の発現、およびT細胞を病原性サブセットに偏光する炎症促進サイトカインの産生により、GVHDを誘導することができる継承可能である。レシピエントDCは、移植後のT細胞プライミングおよびGVHD誘導を促進するために重要である^11,,12.従って、DCは^GVHD12の治療において興味深いターゲットとなっている。

TBIはドナー細胞の生着を増強するために必要とされる。TBI効果により、レシピエントDCは活性化され、移植後短時間生存する^12.生物発光や蛍光の使用が大きく進歩しているにもかかわらず、GVHDにおけるレシピエントDCの役割を研究するための効果的なモデルの確立は依然として困難です。

ドナーT細胞はGVL活性の原動力であるため、ステロイドなどの免疫抑制薬を用いた治療戦略は、しばしば腫瘍再発または感染¹³を引き起こす。したがって、ターゲットの受信者のDCは、GVL効果を維持し、感染を避けながら、GVHDを治療するための代替アプローチを提供することができます。

簡単に言えば、現在の研究は、受信側DCの異なるタイプのシグナリングが、BMT後のGVHD開発とGVL効果をどのように調節するかを理解するためのプラットフォームを提供する。