Interacties met en membraan Permeabilization van de mitochondriën van de hersenen door amyloid fibrils

Amyloïde-gerelateerde aandoeningen, bekend als amylodoses, vormen een grote groep van ziekten die worden gedefinieerd door het verschijnen van onoplosbare eiwit afzettingen in verschillende weefsels en organen^1,2. Onder hen, neurodegeneratieve aandoeningen zijn de meest voorkomende vormen waarin eiwit aggregaten verschijnen in het centrale of perifere zenuwstelsel². Hoewel een aantal mechanismen is voorgesteld om betrokken te zijn bij de toxiciteit van amyloïde aggregaten³, wijst een groeiend geheel van bewijsmateriaal op verstoring van de celmembraan en permeisatie als het primaire mechanisme van amyloïde pathologie^{4, 5}. Naast plasma membraan, interne organellen (dat wil zeggen, mitochondriën) kan ook worden beïnvloed.

Interessant, opkomende bewijs suggereert dat mitochondriale dysfunctie speelt een cruciale rol in de pathogenese van neurodegeneratieve aandoeningen, met inbegrip van de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson^6,7. In overeenstemming met deze kwestie, talrijke rapporten hebben aangegeven binding en accumulatie van amyloïde β-peptide, α-synuclein, huntingtine, en als-gebonden Mutant SOD1 eiwitten aan mitochondriën^{8,9,10, 11}. het mechanisme van membraan permeisatie door amyloïde aggregaten wordt verondersteld te gebeuren door vorming van discrete kanalen (poriën) en/of door middel van een niet-specifiek detergens-achtige mechanisme^{5,12, 13}. Het is opmerkelijk dat de meeste van deze conclusies zijn gebaseerd op rapporten met betrekking tot fosfolipide modelsystemen, en studies direct gericht op de gebeurtenissen die zich voordoen in biologische membranen zijn zeldzaam. Duidelijk, deze kunstmatige lipide bilayers niet noodzakelijkerwijs weerspiegelen de intrinsieke eigenschappen van biologische membranen, met inbegrip van die van de mitochondriën, die heterogene structuren en samengesteld uit een breed scala van fosfolipiden en eiwitten.

In de huidige studie, mitochondriën geïsoleerd van rat hersenen worden gebruikt als een in vitro biologisch model om te onderzoeken van de destructieve effecten van amyloïde fibrillen die voortvloeien uit α-synucleine (als een amyloidogenic eiwit), bovine insuline (als een model peptide tonen significante structurele homologie met humane insuline die betrokken zijn bij injectie-gelokaliseerde Amyloïdose), en kip eiwit lysozym (hewl; als een gemeenschappelijk model eiwit voor studie van amyloïde aggregatie). De interacties en mogelijke schade van mitochondriale membranen geïnduceerd door amyloïde fibrillen worden vervolgens onderzocht door het observeren van het vrijkomen van mitochondriale malaat dehydrogenase (MDH) (gelegen in de mitochondriale matrix) en mitochondriën reactieve zuurstof Soort (ROS) Enhancement.