El mapeo de síntomas de lesiones (LSM), también llamado mapeo de lesiones-comportamiento, es una herramienta importante para estudiar la arquitectura funcional del cerebro humano¹. En los estudios de lesiones, la función cerebral se infiere y localiza mediante el estudio de pacientes con lesiones cerebrales adquiridas. Los primeros estudios de caso que vinculan los síntomas neurológicos con lugares cerebrales específicos realizados en el siglo XIX ya proporcionaron información fundamental sobre los correlatos anatómicos del lenguaje y varios otros procesos cognitivos². Sin embargo, los correlatos neuroanatómicos de muchos aspectos de la cognición y otras funciones cerebrales permanecieron esquivas. En las últimas décadas, los métodos mejorados de imágenes cerebrales estructurales y los avances técnicos han permitido estudios de LSM in vivo a gran escala con alta resolución espacial (es decir, a nivel de vóxeles individuales o regiones de interés cortical/subcortical específicas)^{1 ,2}. Con estos avances metodológicos, LSM se ha convertido en un método cada vez más popular en la neurociencia cognitiva y continúa ofreciendo nuevos conocimientos sobre la neuroanatomía de la cognición y los síntomas neurológicos³. Un paso crucial en cualquier estudio de LSM es la segmentación precisa de lesiones y el registro a una plantilla de cerebro. Sin embargo, falta un tutorial completo para el preprocesamiento de datos de imágenes cerebrales con el propósito de LSM.

Aquí se proporciona un tutorial completo para un método estandarizado de segmentación y registro de lesiones. Este método proporciona a los investigadores una canalización para el procesamiento estandarizado de imágenes cerebrales y una visión general de los posibles escollos que deben evitarse. La cartera de procesamiento de imágenes presentada se desarrolló a través de colaboraciones internacionales⁴ y forma parte del marco del recientemente fundado consorcio de mapas Meta VCI, cuyo propósito es realizar estudios de mapeo de síntomas de lesiones multicéntricos en deterioro cognitivo vascular ⁵. Este método se ha diseñado para procesar exploraciones por TC y RMN de múltiples proveedores y protocolos de exploración heterogéneos para permitir el procesamiento combinado de conjuntos de datos de imágenes de diferentes fuentes. El software RegLSM requerido y el resto del software necesario para este protocolo están disponibles libremente, excepto MATLAB, que requiere una licencia. Este tutorial se centra en la segmentación y el registro de infartos cerebrales, pero esta canalización de procesamiento de imágenes también se puede utilizar para otras lesiones, como las hiperintensidades de materia blanca^6.

Antes de iniciar un estudio LSM, se requiere una comprensión básica de los conceptos generales y los escollos. Varias pautas detalladas y una guía de autoestopista están disponibles^1,3,6. Sin embargo, estos comentarios no proporcionan un tutorial práctico detallado para los pasos prácticos involucrados en la recopilación y conversión de escáneres cerebrales a un formato adecuado, segmentar el cerebro infarto, y el registro de los escaneos a una plantilla de cerebro. El presente documento proporciona un tutorial de este tipo. Los conceptos generales de LSM se proporcionan en la introducción con referencias para una lectura posterior sobre el tema.

Objetivo general de los estudios de mapeo de lesiones y síntomas

Desde la perspectiva de la neuropsicología cognitiva, la lesión cerebral se puede utilizar como condición modelo para entender mejor los fundamentos neuronales de ciertos procesos cognitivos y para obtener una imagen más completa de la arquitectura cognitiva del cerebro¹ . Este es un enfoque clásico en neuropsicología que fue aplicado por primera vez en estudios post-mortem en el siglo XIX por pioneros como Broca y Wernicke^2. En la era de las imágenes cerebrales funcionales, el enfoque de la lesión ha seguido siendo una herramienta crucial en la neurociencia porque proporciona pruebas de que las lesiones en una región cerebral específica interrumpen el rendimiento de la tarea, mientras que los estudios de imágenes funcionales demuestran que las regiones cerebrales que son activado durante el rendimiento de la tarea. Como tal, estos enfoques proporcionan información complementaria¹.

Desde la perspectiva de la neurología clínica, los estudios LSM pueden aclarar la relación entre la ubicación de la lesión y el funcionamiento cognitivo en pacientes con infartos sintomáticos agudos, hiperintensidades de materia blanca, lacunes u otros tipos de lesiones (por ejemplo, tumores ). Estudios recientes han demostrado que tales lesiones en regiones cerebrales estratégicas son más relevantes para explicar el rendimiento cognitivo que la carga global de lesiones^2,5,7,8. Este enfoque tiene el potencial de mejorar la comprensión de la fisiopatología de trastornos complejos (en este ejemplo, deterioro cognitivo vascular) y puede proporcionar oportunidades para desarrollar nuevas herramientas diagnósticas y de pronóstico o apoyar el tratamiento estrategias².

LSM también tiene aplicaciones más allá del campo de la cognición. De hecho, cualquier variable puede estar relacionada con la ubicación de la lesión, incluidos los síntomas clínicos, los biomarcadores y el resultado funcional. Por ejemplo, un estudio reciente determinó ubicaciones infartos que eran predictivas del resultado funcional después del accidente cerebrovascular isquémico¹⁰.

Basado en Voxel frente a región de mapeo de síntomas de lesiones basados en intereses

Para realizar mapeos de síntomas de lesiones, las lesiones deben segmentarse y registrarse en una plantilla cerebral. Durante el procedimiento de registro, el cerebro de cada paciente está alineado espacialmente (es decir, normalizado o registrado en una plantilla común) para corregir las diferencias en el tamaño, la forma y la orientación del cerebro de modo que cada voxel en el mapa de la lesión represente la misma anatómica estructura para todos los pacientes⁷. En el espacio estándar, se pueden realizar varios tipos de análisis, que se resumen brevemente aquí.

Se puede realizar un análisis de la lesión-sustracción bruta para mostrar la diferencia en la distribución de lesiones en pacientes con déficits en comparación con pacientes sin déficits. El mapa de resta resultante muestra regiones que se dañan con mayor frecuencia en pacientes con déficits y se ahorran en pacientes sin^{déficits 1}. Aunque un análisis de lesión-sustracción puede proporcionar algunos conocimientos sobre los correlatos de una función específica, no proporciona ninguna prueba estadística y ahora se utiliza principalmente cuando el tamaño de la muestra es demasiado bajo para proporcionar suficiente potencia estadística para los síntomas de lesiones basadas en vóxeles Asignación.

En el mapeo de síntomas de lesiones basado en vóxeles, se determina una asociación entre la presencia de una lesión y el rendimiento cognitivo a nivel de cada voxel individual en el cerebro(Figura 1). La principal ventaja de este método es la alta resolución espacial. Tradicionalmente, estos análisis se han realizado en un enfoque univariado de masa, que justifica la corrección para múltiples pruebas e introduce un sesgo espacial causado por correlaciones entre vóxeles que no se tienen en cuenta^{1,10 , 11}. Enfoques desarrollados recientemente que tienen en cuenta las correlaciones entre los vóxeles (generalmente denominados métodos de mapeo de lesiones multivariadas,como el análisis bayesiano¹³, apoyan la regresión vectorial^{4, 14}, u otros algoritmos de aprendizaje automático¹⁵) muestran resultados prometedores y parecen mejorar la sensibilidad y especificidad de los hallazgos de los análisis LSM en forma de voxel en comparación con los métodos tradicionales. Una mayor mejora y validación de métodos multivariados para LSM por voxel es un proceso continuo. La mejor elección de método para el mapeo específico de síntomas de lesiones depende de muchos factores, incluyendo la distribución de lesiones, variable de resultado y suposiciones estadísticas subyacentes de los métodos.

En la región de interés (ROI) se determina una asociación entre la carga de lesiones dentro de una región cerebral específica y el rendimiento cognitivo (ver Figura 1 en Biesbroek et al.² para obtener una ilustración). La principal ventaja de este método es que considera la carga acumulativa de lesiones dentro de una estructura anatómica, que en algunos casos puede ser más informativa que una lesión en un solo voxel. Por otro lado, los análisis basados en ROI tienen una potencia limitada para detectar patrones que sólo están presentes en un subconjunto de vóxeles de la región^16. Tradicionalmente, la asignación de síntomas de lesiones basada en ROI se realiza mediante regresión logística o lineal. Recientemente, se han introducido métodos multivariantes que se ocupan mejor de la colinealidad (por ejemplo, análisis de red bayesiana¹⁷, admiten regresión vectorial^4,18u otros algoritmos de aprendizaje automático¹⁹), que pueden mejorar la especificidad de los hallazgos de los estudios de mapeo de síntomas de lesiones.

Selección de pacientes

En los estudios de LSM, los pacientes suelen seleccionarse en función de un tipo de lesión específico (por ejemplo, infartos cerebrales o hiperintensidades de la materia blanca) y el intervalo de tiempo entre el diagnóstico y la evaluación neuropsicológica (por ejemplo, accidente cerebrovascular agudo frente a crónico). El diseño óptimo del estudio depende de la pregunta de investigación. Por ejemplo, al estudiar la arquitectura funcional del cerebro humano, los pacientes con accidente cerebrovascular agudo se incluyen idealmente porque la reorganización funcional aún no se ha producido en esta etapa, mientras que los pacientes con accidente cerebrovascular crónico deben incluirse al estudiar el efectos a largo plazo del accidente cerebrovascular en la cognición. Se proporciona una descripción detallada de las consideraciones y escollos en la selección del paciente en otros lugares⁷.

Preprocesamiento de imágenes cerebrales con el propósito de mapear síntomas de lesiones

La segmentación precisa de lesiones y el registro en una plantilla cerebral común son pasos cruciales en el mapeo de síntomas de lesiones. La segmentación manual de lesiones sigue siendo el estándar de oro para muchos tipos de lesiones, incluidos los infartos^7. Proporciona un tutorial detallado sobre los criterios para la segmentación de infartos manuales en tomografías computarizadas, imágenes ponderadas por difusión (DWI) y secuencias de RMN de recuperación por inversión atenuada por fluidos (FLAIR) en etapas agudas y crónicas. Los infartos segmentados (es decir, los mapas de lesiones binarias 3D) deben registrarse antes de realizar cualquier análisis a través del sujeto. Este protocolo utiliza el método de registro RegLSM, que se desarrolló en una configuración multicentro⁴. RegLSM aplica algoritmos de registro lineales y no lineales basados en elasix²⁰ tanto para CT como para RMN, con un paso adicional de procesamiento de TC diseñado específicamente para mejorar la calidad de registro de las exploraciones por TC^21. Además, RegLSM permite utilizar diferentes plantillas de cerebro objetivo y un paso de registro intermedio (opcional) a una plantilla de TC/MRI específica de la edad^22. La posibilidad de procesar tanto los análisis de TC como de la RMN y su personalización con respecto a las plantillas de cerebro intermedias y objetivo hace de RegLSM una herramienta de procesamiento de imágenes muy adecuada para LSM. Todo el proceso de preparación y segmentación de tomografías computarizadas/RMN, registro en una plantilla de cerebro y correcciones manuales (si es necesario) se describen en la siguiente sección.

Figura 1: Ilustración esquemática del concepto de mapeo de síntomas de lesiones basado en vóxeles. La parte superior muestra los pasos de preprocesamiento de la imagen cerebral que consisten en segmentar la lesión (un infarto agudo en este caso) seguido de registro a una plantilla de cerebro (la plantilla MNI-152 en este caso). A continuación, una parte del mapa de lesiones binarias registrado del mismo paciente se muestra como una cuadrícula 3D, donde cada cubo representa un voxel. Junto con los mapas de lesiones de otros 99 pacientes, se genera un mapa de superposición de lesiones. Para cada voxel, se realiza una prueba estadística para determinar la asociación entre el estado de la lesión y el rendimiento cognitivo. La prueba chi-cuadrada que se muestra aquí es sólo un ejemplo, cualquier prueba estadística podría ser utilizada. Típicamente, cientos de miles de vóxeles se prueban en todo el cerebro, seguido de una corrección para múltiples comparaciones. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.