Die Lesion-Symptom-Mapping (LSM), auch Läsion-Behavior Mapping genannt, ist ein wichtiges Werkzeug, um die funktionelle Architektur des menschlichen Gehirns zu untersuchen¹. In Läsionsstudien wird die Gehirnfunktion durch die Untersuchung von Patienten mit erworbenen Hirnläsionen abgeleitet und lokalisiert. Die ersten Fallstudien, die neurologische Symptome mit bestimmten Hirnstandorten im 19. Jahrhundert verknüpften, lieferten bereits grundlegende Einblicke in die anatomischen Korrelationen der Sprache und mehrere andere kognitive Prozesse². Dennoch blieben die neuroanatomischen Korrelate vieler Aspekte der Kognition und anderer Gehirnfunktionen schwer fassbar. In den letzten Jahrzehnten haben verbesserte strukturelle Bildgebungsmethoden und technische Fortschritte groß angelegte in vivo LSM-Studien mit hoher räumlicher Auflösung ermöglicht (d. h. auf der Ebene einzelner Voxel oder spezifischer kortikaler/subkortikaler Interessengebiete)^{1 ,2}. Mit diesen methodischen Fortschritten, LSM hat sich zu einer immer beliebter Methode in der kognitiven Neurowissenschaften und weiterhin neue Einblicke in die Neuroanatomie der Kognition und neurologische Symptome^{bieten 3}. Ein entscheidender Schritt in jeder LSM-Studie ist die genaue Segmentierung von Läsionen und die Registrierung in einer Gehirnvorlage. Es fehlt jedoch ein umfassendes Tutorial zur Vorverarbeitung von Bildgebungsdaten für lsM.

Hier ist ein komplettes Tutorial für eine standardisierte Läsionssegmentierung und Registrierungsmethode vorgesehen. Diese Methode bietet Forschern eine Pipeline für die standardisierte Bildverarbeitung des Gehirns und einen Überblick über mögliche Fallstricke, die vermieden werden müssen. Die vorgestellte Bildverarbeitungspipeline wurde im Rahmen internationaler Kooperationen^{entwickelt 4} und ist Teil des Rahmens des kürzlich gegründeten Meta VCI-Kartenkonsortiums, dessen Zweck die Durchführung multizentrischer Läsions-Symptome-Mapping-Studien in vaskuläre kognitive Beeinträchtigung ⁵. Diese Methode wurde entwickelt, um sowohl CT- als auch MRT-Scans von mehreren Anbietern und heterogene Scanprotokolle zu verarbeiten, um eine kombinierte Verarbeitung von Imaging-Datasets aus verschiedenen Quellen zu ermöglichen. Die erforderliche RegLSM-Software und alle anderen Für dieses Protokoll benötigten Software sind frei verfügbar, mit Ausnahme von MATLAB, das eine Lizenz erfordert. Dieses Tutorial konzentriert sich auf die Segmentierung und Registrierung von Hirninfarkten, aber diese Bildverarbeitungspipeline kann auch für andere Läsionen verwendet werden, wie z. B. Hyperintensitäten der weißen Materie⁶.

Vor der Initiierung einer LSM-Studie ist ein grundlegendes Verständnis der allgemeinen Konzepte und Fallstricke erforderlich. Mehrere detaillierte Richtlinien und ein Anhalterführer sind verfügbar^1,3,6. Diese Bewertungen bieten jedoch kein detailliertes praktisches Tutorial für die praktischen Schritte beim Sammeln und Konvertieren von Gehirnscans in ein richtiges Format, segmentieren den Hirninfarkt und registrieren die Scans in einer Gehirnvorlage. Das vorliegende Papier bietet ein solches Tutorial. Allgemeine Konzepte von LSM sind in der Einleitung mit Referenzen für die weitere Lektüre zu diesem Thema vorgesehen.

Allgemeines Ziel von Läsion-Symptomen-Mapping-Studien

Aus der Perspektive der kognitiven Neuropsychologie kann Eine Hirnverletzung als Modellbedingung verwendet werden, um die neuronalen Grundlagen bestimmter kognitiver Prozesse besser zu verstehen und ein vollständigeres Bild der kognitiven Architektur des Gehirns zu erhalten¹ . Dies ist ein klassischer Ansatz in der Neuropsychologie, der erstmals in post-mortem Studien im neunzehnten Jahrhundert von Pionieren wie Broca und Wernicke²angewendet wurde. Im Zeit der funktionellen Gehirnbildgebung ist der Läsionsansatz ein entscheidendes Werkzeug in der Neurowissenschaft geblieben, weil er den Beweis dafür liefert, dass Läsionen in einer bestimmten Hirnregion die Aufgabenleistung stören, während funktionelle bildgebende Studien Hirnregionen zeigen, die während der Aufgabenleistung aktiviert werden. Diese Ansätze liefern daher ergänzende Informationen¹.

Aus der Perspektive der klinischen Neurologie können LSM-Studien den Zusammenhang zwischen läsionsort und kognitiver Funktion bei Patienten mit akuten symptomatischen Infarkten, Hyperintensitäten der weißen Materie, Lücken oder anderen Läsionstypen (z. B. Tumoren (z. B. Tumoren ). Jüngste Studien haben gezeigt, dass solche Läsionen in strategischen Hirnregionen bei der Erklärung der kognitiven Leistungsfähigkeit relevanter sind als die globale Läsionsbelastung^2,5,7,8. Dieser Ansatz hat das Potenzial, das Verständnis der Pathophysiologie komplexer Störungen (in diesem Beispiel der vaskulären kognitiven Beeinträchtigung) zu verbessern und kann Möglichkeiten für die Entwicklung neuer diagnostischer und prognostischer Instrumente oder die Unterstützung der Behandlung bieten. Strategien².

LSM hat auch Anwendungen außerhalb des Bereichs der Kognition. Tatsächlich kann jede Variable mit dem Läsionsort in Verbindung gebracht werden, einschließlich klinischer Symptome, Biomarker und funktionellem Ergebnis. Zum Beispiel, eine aktuelle Studie ermittelt Infarkt-Standorte, die Vorhersage des funktionellen Ergebnisses nach ischämischen Schlaganfall¹⁰waren.

Voxel-basierte sandbasierte sandbasierte Läsions-Symptome-Mapping

Um eine Läsions-Symptome-Zuordnung durchzuführen, müssen Läsionen segmentiert und in einer Gehirnvorlage registriert werden. Während des Registrierungsvorgangs wird das Gehirn jedes Patienten räumlich ausgerichtet (d. h. normalisiert oder in einer gemeinsamen Vorlage registriert), um Unterschiede in Derhirngröße, -form und -ausrichtung so zu korrigieren, dass jeder Voxel in der Läsionskarte die gleiche anatomische Struktur für alle Patienten⁷. Im Standardraum können verschiedene Arten von Analysen durchgeführt werden, die hier kurz zusammengefasst werden.

Eine grobe Läsionssubtraktionsanalyse kann durchgeführt werden, um den Unterschied in der Läsionsverteilung bei Patienten mit Defiziten im Vergleich zu Patienten ohne Defizite zu zeigen. Die resultierende Subtraktionskarte zeigt Regionen, die häufiger bei Patienten mit Defiziten geschädigt und bei Patienten ohne Defizite geschont werden¹. Obwohl eine Läsionssubtraktionsanalyse einige Einblicke in Korrelen einer bestimmten Funktion liefern kann, liefert sie keinen statistischen Beweis und wird jetzt hauptsächlich verwendet, wenn die Stichprobengröße zu niedrig ist, um genügend statistische Leistung für voxelbasierte Läsionssymptome bereitzustellen. Zuordnung.

Bei der voxelbasierten Läsions-Symptomenkarzierung wird ein Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein einer Läsion und der kognitiven Leistungsfähigkeit auf der Ebene jedes einzelnen Voxels im Gehirn bestimmt (Abbildung 1). Der Hauptvorteil dieser Methode ist die hohe räumliche Auflösung. Traditionell wurden diese Analysen in einem massenunivariaten Ansatz durchgeführt, der eine Korrektur für mehrfache Tests rechtfertigt und eine räumliche Verzerrung einführt, die durch intervoxel-Korrelationen verursacht wird, die nicht berücksichtigt werden^{1,10 , 11}. Kürzlich entwickelte Ansätze, die Intervoxel-Korrelationen berücksichtigen (in der Regel als multivariate Läsion-Symptom-Mapping-Methoden bezeichnet, wie Bayesian-Analyse¹³, Unterstützung der Vektorregression^{4, 14}, oder andere maschinelle Lernalgorithmen¹⁵) zeigen vielversprechende Ergebnisse und scheinen die Empfindlichkeit und Spezifität von Erkenntnissen aus voxel-weisen LSM-Analysen im Vergleich zu herkömmlichen Methoden zu verbessern. Die weitere Verbesserung und Validierung multivariater Methoden für voxel-weiseLSM ist ein kontinuierlicher Prozess. Die beste Methodenwahl für die spezifische Läsions-Symptome-Mapping hängt von vielen Faktoren, einschließlich der Verteilung von Läsionen, Ergebnisvariable, und zugrunde liegenden statistischen Annahmen der Methoden.

In der Region von Interesse (ROI) wird ein Zusammenhang zwischen der Läsionslast innerhalb einer bestimmten Hirnregion und der kognitiven Leistungsfähigkeit bestimmt (siehe Abbildung 1 in Biesbroek et al.² für eine Abbildung). Der Hauptvorteil dieser Methode besteht darin, dass sie die kumulative Läsionslast innerhalb einer anatomischen Struktur berücksichtigt, die in einigen Fällen informativer sein kann als eine Läsion in einem einzelnen Voxel. Auf der anderen Seite haben ROI-basierte Analysen nur begrenzte Leistung für die Erkennung von Mustern, die nur in einer Teilmenge von Voxeln in der Region¹⁶vorhanden sind. Traditionell wird die ROI-basierte Lesion-Symptom-Mapping mittels logistischer oder linearer Regression durchgeführt. Kürzlich wurden multivariate Methoden eingeführt, die sich besser mit Kollinearität befassen (z. B. Bayesian Network Analysis¹⁷, Support Vector Regression^4,18, oder andere Machine Learning-Algorithmen¹⁹), die die Spezifität der Befunde aus Läsions-Symptomen-Mapping-Studien zu verbessern.

Patientenauswahl

In LSM-Studien werden die Patienten in der Regel auf der Grundlage eines bestimmten Läsionstyps (z. B. Hirninfarkte oder Hyperintensitäten weißer Materie) und des Zeitintervalls zwischen Diagnose und neuropsychologischer Bewertung (z. B. akuter vs. chronischer Schlaganfall) ausgewählt. Das optimale Studiendesign hängt von der Forschungsfrage ab. Zum Beispiel werden bei der Untersuchung der funktionellen Architektur des menschlichen Gehirns akute Schlaganfallpatienten idealerweise einbezogen, da die funktionelle Reorganisation in diesem Stadium noch nicht stattgefunden hat, während chronische Schlaganfallpatienten bei der Untersuchung der Langzeitwirkungen eines Schlaganfalls auf die Kognition. Eine detaillierte Beschreibung der Überlegungen und Fallstricke bei der Patientenauswahl finden Sie an anderer Stelle⁷.

Gehirnbild-Vorverarbeitung zum Zweck der Läsion-Symptom-Mapping

Genaue Läsionssegmentierung und Registrierung zu einer gemeinsamen Gehirnvorlage sind entscheidende Schritte bei der Lsion-Symptom-Mapping. Die manuelle Segmentierung von Läsionen bleibt der Goldstandard für viele Läsionsarten, einschließlich Infarkte⁷. Zur Verfügung gestellt wird ein detailliertes Tutorial zu Kriterien für die manuelle Infarktsegmentierung bei CT-Scans, diffusionsgewichtete Bildgebung (DWI) und fluid-attenuated Inversion Recovery (FLAIR) MRT-Sequenzen sowohl in akuten als auch in chronischen Stadien. Die segmentierten Infarte (d. h. die 3D-Binärläsionskarten) müssen registriert werden, bevor fachübergreifende Analysen durchgeführt werden. Dieses Protokoll verwendet die Registrierungsmethode RegLSM, die in einer multicenter-Einstellung⁴entwickelt wurde. RegLSM wendet lineare und nichtlineare Registrierungsalgorithmen auf Basis von elastix²⁰ sowohl für CT als auch für MRT an, mit einem zusätzlichen CT-Verarbeitungsschritt, der speziell entwickelt wurde, um die Registrierungsqualität von CT-Scans zu verbessern²¹. Darüber hinaus ermöglicht RegLSM die Verwendung verschiedener Ziel-Gehirnvorlagen und eines (optionalen) Zwischenregistrierungsschritts zu einer altersspezifischen CT/MRT-Vorlage²². Die Möglichkeit, sowohl CT- als auch MRT-Scans zu verarbeiten und seine Anpassbarkeit in Bezug auf Zwischen- und Ziel-Gehirnvorlagen macht RegLSM zu einem sehr geeigneten Bildverarbeitungstool für LSM. Der gesamte Prozess der Vorbereitung und Segmentierung von CT/MRT-Scans, der Registrierung in einer Gehirnvorlage und manueller Korrekturen (falls erforderlich) wird im nächsten Abschnitt beschrieben.

Abbildung 1: Schematische Darstellung des Konzepts der voxelbasierten Läsions-Symptom-Mapping. Der obere Teil zeigt die Vorverarbeitungsschritte des Gehirnbildes, bestehend aus der Segmentierung der Läsion (in diesem Fall ein akuter Infarkt), gefolgt von der Registrierung in einer Gehirnvorlage (in diesem Fall die Vorlage MNI-152). Unten wird ein Teil der registrierten binären Läsionskarte desselben Patienten als 3D-Raster dargestellt, wobei jeder Würfel einen Voxel darstellt. Zusammen mit den Läsionskarten von 99 anderen Patienten wird eine Läsions-Overlay-Karte erzeugt. Für jeden Voxel wird ein statistischer Test durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen Läsionsstatus und kognitiver Leistung zu bestimmen. Der hier gezeigte Chi-Quadrat-Test ist nur ein Beispiel, jeder statistische Test könnte verwendet werden. In der Regel werden Hunderttausende von Voxeln im gesamten Gehirn getestet, gefolgt von einer Korrektur für mehrere Vergleiche. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.