Lesion-symptoom mapping (LSM), ook wel genoemd laesie-gedrag mapping, is een belangrijk hulpmiddel voor het bestuderen van de functionele architectuur van de menselijke hersenen¹. In laesie studies, hersenfunctie wordt afgeleid en gelokaliseerd door het bestuderen van patiënten met verworven hersenlaesies. De eerste casestudy’s die neurologische symptomen koppelen aan specifieke hersen locaties die in de negentiende eeuw werden uitgevoerd, hebben al fundamentele inzichten verschaft in de anatomische correlaten van taal en verschillende andere cognitieve processen². Toch, de neuroanatomische correlaten van vele aspecten van de cognitie en andere hersenfuncties bleven ongrijpbaar. In de afgelopen decennia hebben verbeterde structurele hersen beeldvormingsmethoden en technische vooruitgang grootschalige in vivo LSM-studies met een hoge ruimtelijke resolutie mogelijk gemaakt (d.w.z. op het niveau van individuele voxels of specifieke corticale/subcortische regio’s van belang)^{1 ,2}. Met deze methodologische vooruitgang, LSM is uitgegroeid tot een steeds populairder wordende methode in de cognitieve neurowetenschappen en blijft het bieden van nieuwe inzichten in de neuroanatomie van cognitie en neurologische symptomen³. Een cruciale stap in elke LSM-studie is de nauwkeurige segmentatie van laesies en registratie naar een hersen sjabloon. Echter, een uitgebreide zelfstudie voor de voor verwerking van hersen beeldvormings gegevens voor het doel van LSM ontbreekt.

Verstrekt hier is een complete tutorial voor een gestandaardiseerde laesie segmentatie en registratiemethode. Deze methode biedt onderzoekers een pijpleiding voor gestandaardiseerde hersenen beeldverwerking en een overzicht van mogelijke valkuilen die moeten worden vermeden. De gepresenteerde beeldverwerkings pijplijn werd ontwikkeld door middel van internationale samenwerkingen⁴ en maakt deel uit van het kader van het onlangs opgerichte meta VCI map consortium, waarvan het doel is het uitvoeren van multicenter laesie-symptoom mapping studies in vasculaire cognitieve stoornissen ⁵. Deze methode is ontworpen voor het verwerken van CT-en MRI-scans van meerdere leveranciers en heterogene scan protocollen om gecombineerde verwerking van Imaging-gegevenssets uit verschillende bronnen mogelijk te maken. De vereiste RegLSM-software en alle andere software die nodig is voor dit protocol is vrij beschikbaar, behalve MATLAB, waarvoor een licentie is vereist. Deze tutorial richt zich op de segmentatie en registratie van herseninfarcten, maar deze beeldverwerking pijpleiding kan ook worden gebruikt voor andere laesies, zoals witte materie hyperintensiteiten⁶.

Voorafgaand aan het initiëren van een LSM-studie is een basisbegrip van de algemene concepten en valkuilen vereist. Verschillende gedetailleerde richtlijnen en een hitchhiker’s Guide zijn beschikbaar^{op 1,3,6}. Echter, deze beoordelingen bieden geen gedetailleerde hands-on zelfstudie voor de praktische stappen die betrokken zijn bij het verzamelen en converteren van hersenscans naar een juiste indeling, het segmenteren van de herseninfarct, en het registreren van de scans naar een hersen sjabloon. De huidige paper biedt een dergelijke tutorial. Algemene concepten van LSM zijn te lezen in de inleiding met verwijzingen naar verdere lezing over het onderwerp.

Algemeen doel van laesie-symptoom mapping studies

Vanuit het perspectief van de cognitieve Neuropsychologie kan hersenletsel worden gebruikt als een model voorwaarde om de neuronale onderbouwing van bepaalde cognitieve processen beter te begrijpen en om een completer beeld te krijgen van de cognitieve architectuur van de hersenen¹ . Dit is een klassieke aanpak in de neuropsychologie die voor het eerst werd toegepast in postmortemstudies in de negentiende eeuw door pioniers als Broca en Wernicke². In het tijdperk van functionele hersen beeldvorming, is de laesie benadering een cruciaal instrument gebleven in de neurowetenschappen, omdat het bewijs levert dat laesies in een specifiek hersengebied de taakprestaties verstoren, terwijl functionele beeldvormingsonderzoeken hersengebieden aantonen die geactiveerd tijdens de taakprestaties. Als zodanig bieden deze benaderingen aanvullende informatie¹.

Vanuit het perspectief van klinische neurologie kunnen LSM-onderzoeken de relatie tussen de locatie van de laesie en het cognitieve functioneren verduidelijken bij patiënten met acute symptomatische infarcten, Hyper intensiteiten van witte stof, lacunes of andere laesie typen (bijv. tumoren ). Recente studies hebben aangetoond dat dergelijke laesies in strategische hersengebieden relevanter zijn bij het uitleggen van cognitieve prestaties dan de globale laesie last^2,5,7,8. Deze aanpak heeft het potentieel om het begrip van de pathofysiologie van complexe aandoeningen te verbeteren (in dit voorbeeld, vasculaire cognitieve stoornissen) en kan mogelijkheden bieden voor het ontwikkelen van nieuwe diagnostische en prognostische hulpmiddelen of ondersteunende behandeling strategieën².

LSM heeft ook toepassingen buiten het gebied van cognitie. In feite kan elke variabele gerelateerd zijn aan de laesie locatie, inclusief klinische symptomen, Biomarkers en functionele uitkomst. Bijvoorbeeld, een recente studie bepaald infarct locaties die voorspellend van functionele uitkomst waren na ischemische beroerte¹⁰.

Voxel-based versus regio van op interesses gebaseerde laesie-symptoom toewijzing

Voor het uitvoeren van laesie-symptoom toewijzing, laesies moeten worden gesegmenteerd en geregistreerd bij een hersen sjabloon. Tijdens de registratieprocedure is de hersenen van elke patiënt ruimtelijk uitgelijnd (d.w.z. genormaliseerd of geregistreerd bij een gemeenschappelijk sjabloon) om te corrigeren voor verschillen in hersen grootte, vorm en oriëntatie, zodat elke Voxel in de laesie kaart dezelfde anatomische structuur voor alle patiënten⁷. In de standaard ruimte kunnen verschillende soorten analyses worden uitgevoerd, die hier kort samengevat worden.

Een ruwe laesie-aftrek analyse kan worden uitgevoerd om het verschil in laesie verdeling bij patiënten met tekorten in vergelijking met patiënten zonder tekorten te tonen. De resulterende aftrek kaart toont gebieden die vaker worden beschadigd bij patiënten met tekorten en gespaard bij patiënten zonder tekorten¹. Hoewel een analyse van de laesie-aftrekken een aantal inzichten kan bieden in correleten van een specifieke functie, biedt het geen statistisch bewijs en wordt het nu meestal gebruikt wanneer de steekproefgrootte te laag is om voldoende statistische kracht te bieden voor laesie-symptoom op basis van voxel Toewijzing.

In de Voxel-gebaseerde laesie-symptoom mapping wordt een associatie tussen de aanwezigheid van een laesie en cognitieve prestaties bepaald op het niveau van elke individuele Voxel in de hersenen (Figuur 1). Het belangrijkste voordeel van deze methode is de hoge ruimtelijke resolutie. Deze analyses zijn traditioneel uitgevoerd in een massa-univariate-benadering, die correctie voor meervoudige tests rechtvaardigt en een ruimtelijke bias veroorzaakt door correlaties tussen de Voxel die niet in aanmerking worden genomen^{1,10 , 11}. recent ontwikkelde benaderingen die wel rekening houden met de correlaties tussen de Voxel (gewoonlijk aangeduid als multivariate laesie-symptoom toewijzingsmethoden, zoals Bayesiaanse analyse¹³, ondersteuning van vector regressie^{4, 14}, of andere machine learning-algoritmen¹⁵) Toon veelbelovende resultaten en lijken te verbeteren van de gevoeligheid en specificiteit van de bevindingen van voxel-Wise LSM analyses in vergelijking met traditionele methoden. Verdere verbetering en validering van multivariate methoden voor voxel-Wise LSM is een doorlopend proces. De beste methode keuze voor specifieke laesie-symptoom toewijzing is afhankelijk van vele factoren, met inbegrip van de verdeling van laesies, uitkomstvariabele, en onderliggende statistische veronderstellingen van de methoden.

In de regio van belang (ROI)-gebaseerde laesie-symptoom mapping, een associatie tussen de laesie last binnen een specifiek hersengebied en cognitieve prestaties wordt bepaald (Zie Figuur 1 in biesbroek et al.² voor een illustratie). Het belangrijkste voordeel van deze methode is dat het rekening houdt met de cumulatieve laesie belasting binnen een anatomische structuur, die in sommige gevallen meer informatief dan een laesie in een enkele Voxel zijn kan. Aan de andere kant hebben op ROI gebaseerde analyses beperkte kracht voor het opsporen van patronen die alleen aanwezig zijn in een subset van voxels in de regio¹⁶. Traditioneel, ROI gebaseerde laesie-symptoom toewijzing wordt uitgevoerd met behulp van logistieke of lineaire regressie. Onlangs zijn multivariate methoden die beter omgaan met collineariteit geïntroduceerd (bijv. Bayesiaanse netwerk analyse¹⁷, ondersteuning van vector regressie^4,18of andere machine learning-algoritmen¹⁹), die mogelijk verbetering van de specificiteit van de bevindingen van laesie-symptoom mapping studies.

Selectie van patiënten

In LSM-onderzoeken worden patiënten meestal geselecteerd op basis van een specifiek laesie type (bijv. herseninfarcten of hyperintensiteiten in witte materie) en het tijdsinterval tussen diagnose en neuropsychologische beoordeling (bijv. acute versus chronische beroerte). Het optimale studie ontwerp is afhankelijk van de onderzoeksvraag. Bijvoorbeeld, bij het bestuderen van de functionele architectuur van het menselijk brein, acute beroerte patiënten zijn ideaal opgenomen omdat functionele reorganisatie nog niet heeft plaatsgevonden in deze fase, overwegende dat chronische beroerte patiënten moeten worden opgenomen bij het bestuderen van de langetermijneffecten van beroerte op cognitie. Een gedetailleerde beschrijving van overwegingen en valkuilen bij de selectie van de patiënt is elders⁷.

Brain image voor verwerking voor het doel van laesie-symptoom mapping

Nauwkeurige laesie segmentatie en registratie van een gemeenschappelijke hersen sjabloon zijn cruciale stappen in de toewijzing van laesie-symptoom. Handmatige segmentatie van laesies blijft de gouden standaard voor veel laesie types, inclusief infarcten⁷. Voorzien is een gedetailleerde zelfstudie over criteria voorhand matige infarct segmentatie op CT-scans, diffusie gewogen beeldvorming (DWI), en vloeistofverzwakte inversie herstel (FLAIR) MRI-sequenties in zowel acute als chronische stadia. De gesegmenteerde infarcten (d.w.z. de 3D binaire laesie kaarten) moeten worden geregistreerd voordat er analyses over het onderwerp worden uitgevoerd. Dit protocol maakt gebruik van de registratiemethode RegLSM, die is ontwikkeld in een multicenter-instelling⁴. RegLSM past lineaire en niet-lineaire registratie algoritmen toe op basis van Elastix²⁰ voor zowel CT als MRI, met een extra CT-verwerkingsstap die speciaal is ontworpen om de registratie kwaliteit van CT-scans²¹te verbeteren. Bovendien, RegLSM maakt het mogelijk voor het gebruik van verschillende doel hersenen templates en een (optionele) tussentijdse registratiestap naar een leeftijd-specifieke CT/MRI-sjabloon²². De mogelijkheid van het verwerken van zowel CT-en MRI-scans en de aanpasbaarheid met betrekking tot Intermediate en target Brain templates maakt RegLSM een zeer geschikt beeldverwerkings hulpmiddel voor LSM. Het hele proces van het voorbereiden en segmenteren van CT/MRI-scans, registratie naar een hersen sjabloon en handmatige correcties (indien nodig) worden beschreven in de volgende sectie.

Figuur 1: Schematische illustratie van het concept van de Voxel-gebaseerde laesie-symptoom mapping. Het bovenste deel toont de hersen beeld pre-processing stappen bestaande uit het segmenteren van de laesie (een acute infarct in dit geval) gevolgd door registratie naar een hersen sjabloon (de MNI-152 sjabloon in dit geval). Hieronder wordt een deel van de geregistreerde binaire laesie kaart van dezelfde patiënt weergegeven als een 3D-raster, waarbij elke kubus een Voxel vertegenwoordigt. Samen met de laesie kaarten van 99 andere patiënten, een laesie overlay kaart wordt gegenereerd. Voor elke Voxel wordt een statistische test uitgevoerd om de associatie tussen laesie status en cognitieve prestaties te bepalen. De Chi-kwadraat test die hier wordt weergegeven, is slechts een voorbeeld, elke statistische test kan worden gebruikt. Meestal worden honderdduizenden voxels getest in de hele hersenen, gevolgd door een correctie voor meervoudige vergelijkingen. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.