病变症状映射（LSM），也称为病变行为映射，是研究人脑功能结构的重要^工具。在病变研究中，通过研究后天性脑损伤患者来推断和本地化大脑功能。第一个将神经症状与特定大脑位置联系起来的案例研究在十九世纪已经提供了对语言和其他几个认知过程的解剖相关性的基本^见解2。然而，认知和其他大脑功能的许多方面的神经解剖学相关性仍然难以捉摸。在过去几十年中，改进的结构脑成像方法和技术进步使具有高空间分辨率（即个别体素或感兴趣的特定皮质/皮层区域）的大规模体内LSM研究得以^{进行1 ，2}.随着这些方法的进步，LSM已成为认知神经科学中越来越流行的方法，并继续为认知的神经解剖学和神经^症状3提供新的见解。任何LSM研究的关键步骤是准确分割病变和登记到大脑模板。然而，缺乏一个全面的教程，为LSM的目的的大脑成像数据的预处理。

这里提供了一个完整的教程，用于标准化病变分割和注册方法。此方法为研究人员提供了标准化大脑图像处理的管道，并概述了必须避免的潜在缺陷。提供的图像处理管道是通过^{国际合作4}开发的，是最近成立的Meta VCI地图联盟框架的一部分，该联盟的目的是在血管认知障碍 ⁵.此方法旨在处理来自多个供应商的 CT 和 MRI 扫描以及异构扫描协议，以便对来自不同来源的成像数据集进行组合处理。此协议所需的 RegLSM 软件和所有其他软件均免费提供，但 MATLAB 除外，后者需要许可证。本教程侧重于脑梗死的分割和登记，但此图像处理管道也可用于其他病变，如白质超强^强度6。

在开始 LSM 研究之前，需要对一般概念和陷阱有基本的了解。有几个详细的指南和搭便车的指南有提供1，3，6。然而，这些评论并没有为收集和转换大脑扫描到正确格式、分割大脑梗死并将扫描注册到大脑模板所涉及的实际步骤提供详细的动手教程。本文提供了这样的教程。简介中提供了LSM的一般概念，并参考了有关该主题的进一步阅读。

病变症状图谱研究的总体目标

从认知神经心理学的角度来看，脑损伤可以作为一个模型条件，以更好地了解某些认知过程的神经元基础，并更全面地了解大脑的认知^结构1.这是神经心理学的经典方法，在十九世纪由布罗卡和韦^尼克2等先驱者首次应用于验尸研究。在功能脑成像时代，病变方法仍然是神经科学中的重要工具，因为它提供了特定大脑区域的病变破坏任务性能的证据，而功能成像研究则表明，大脑区域在任务执行期间激活。因此，这些方法提供了补充信息¹。

从临床神经学的角度来看，LSM研究可以阐明急性症状梗死、白质超强、缺陷或其他病变类型（如肿瘤）患者的病变位置和认知功能之间的关系).最近的研究表明，这种病变在战略大脑区域更相关的解释认知性能比全球病变^{负担2，5，7，8。}这种方法有可能增进对复杂疾病（在本例中为血管认知障碍）的病理生理学的理解，并可能提供机会开发新的诊断和预后工具或支持治疗策略².

LSM 还具有认知领域以外的应用。事实上，任何变量都可以与病变位置相关，包括临床症状、生物标志物和功能结果。例如，最近的一项研究确定了在缺血性^中风10之后预测功能结果的梗塞位置。

基于体素与基于兴趣的病变症状映射区域

要执行病变症状映射，病变需要分割并注册到大脑模板。在注册过程中，每个患者的大脑在空间上对齐（即规范化或注册到通用模板），以纠正大脑大小、形状和方向的差异，以便病变图谱中的每个体素表示相同的解剖结构为所有^患者7。在标准空间中，可以执行几种类型的分析，此处简要总结了这些分析。

可以进行粗略的病变减法分析，以显示与无缺陷患者相比，有缺陷的患者在病变分布上的差异。由此产生的减法图显示在有缺陷的患者中更容易受损的区域，并且在无^缺陷1的患者中幸免于难。虽然病变减法分析可以提供特定函数相关性的一些见解，但它没有提供统计证据，现在主要用于样本数量太低，无法为基于体素的病变症状提供足够的统计能力映射。

在基于体素的病变症状映射中，病变的存在和认知性能之间的关联在大脑中每个个体体素的水平确定（图1）。该方法的主要优点是空间分辨率高。传统上，这些分析是在质量单变量方法中执行的，该方法需要对多个测试进行校正，并引入由体素间相关性引起的空间偏差，而该相关性未考虑^1、10,11.最近开发的方法，确实考虑到体素间相关性（通常称为多变量病变症状映射方法，如贝叶斯^分析13，支持向量^{回归4， 14}，或其他机器学习^算法15显示有希望的结果，并且似乎比传统方法提高了体素 LSM 分析结果的灵敏度和特异性。进一步改进和验证体素LSM的多变量方法是一个持续的过程。特定病变症状映射的最佳方法选择取决于许多因素，包括病变分布、结果变量和方法的基础统计假设。

在基于兴趣区域 （ROI） 的病变症状映射中，确定特定大脑区域内的病变负担与认知性能之间的关联（参见 Biesbroek 等人 2 中的图 1，用于说明）。这种方法的主要优点是，它考虑在解剖结构内的累积病变负担，在某些情况下可能比单个体素中的病变信息更丰富。另一方面，基于 ROI 的分析检测仅在区域¹⁶中的体素子集中存在的模式的检测能力有限。传统上，基于 ROI 的病变症状映射使用逻辑或线性回归执行。最近，引入了更好地处理共线性的多变量方法（例如，贝叶斯网络分析^17、支持矢量回归^4、18或其他机器学习算法^19），这可能提高病变症状图谱研究结果的特异性。

患者选择

在LSM研究中，患者通常根据特定的病变类型（例如，脑梗死或白质超强）和诊断与神经心理学评估（例如急性与慢性中风）之间的时间间隔来选择。最佳的研究设计取决于研究问题。例如，在研究人脑的功能结构时，急性中风患者最好包括，因为功能重组尚未在此阶段发生，而慢性中风患者在研究时应包括在内。中风对认知的长期影响。其他部分提供了关于患者选择注意事项和陷阱的^{详细说明。}

用于病变症状映射的大脑图像预处理

准确的病变分割和登记到常见的大脑模板是病变症状映射的关键步骤。人工分割病变仍然是许多病变类型的黄金标准，包括梗^死7。提供了关于CT扫描、扩散加权成像（DWI）和流体衰减反转恢复（FLAIR）MRI序列在急性和慢性阶段的手动梗死分割标准的详细教程。在进行任何跨主题分析之前，需要注册分段的梗死（即 3D 二进制病变图）。该协议使用注册方法RegLSM，这是在多中心^设置4中开发的。RegLSM应用线性和非线性配准算法基于elastix²⁰的CT和MRI，与一个额外的CT处理步骤专门设计，以提高CT^扫描21的注册质量。此外，RegLSM允许使用不同的目标脑模板和（可选）中间注册步骤到特定年龄的CT/MRI^模板22。RegLSM 能够同时处理 CT 和 MRI 扫描，以及其与中间和目标脑模板的可定制性，使 RegLSM 成为 LSM 非常合适的图像处理工具。下一节将介绍 CT/MRI 扫描的制备和分段、大脑模板注册和手动更正（如果需要）的整个过程。

图1：基于体素病变症状映射的概念的原理图。上半部分显示大脑图像预处理步骤，包括分割病变（本例中为急性梗塞），然后注册到大脑模板（本例中为 MNI-152 模板）。下面，同一患者的注册二进制病变图的一部分显示为 3D 网格，其中每个立方体表示一个体素。与其他99名患者的病变图一起，生成病变叠加图。对于每个体素，执行统计测试以确定病变状态和认知表现之间的关联。此处所示的奇平方检验只是一个示例，可以使用任何统计测试。通常，在大脑中测试数十万种体素，然后进行多重比较的校正。请点击此处查看此图的较大版本。