Хронический протокол стресса иммобилизации для индуцирования депрессии, как поведение у мышей

Основные депрессивные расстройства (MDD) является основной причиной умственной инвалидности во всем мире, с заболеваемостью, которая растет быстрее, чем ожидалось. В 2001 году Всемирная организация здравоохранения предсказала, что MDD будет вторым наиболее распространенным заболеванием в мире к 2020 году. Тем не менее, он уже был вторым по распространенности в 2013^{году 1}. Кроме того, текущие антидепрессанты имеют много ограничений, в том числе задержки эффектность, лекарственная устойчивость, рецидив, и различные побочные эффекты^2,3. Поэтому исследователи должны разрабатывать более эффективные антидепрессанты. Однако неоднозначная патофизиология МДД создает препятствие для развития новых антидепрессантов.

Долгосрочный стресс является основным фактором риска для MDD. Это может вызвать дисфункцию в гипоталамично-гипофизарно-надпочечников (HPA) оси, которая также связана с мД этиологии^4,5. Как описано ранее, оси HPA играет важную роль в стресс-индуцированной психиатрической патофизиологии, включая депрессию и тревожные расстройства, увеличивая уровень кортикостерона^{6,7,8, 9}. Многие модели животных были основаны на устойчивой активации оси HPA, которая наблюдается у пациентов с MDD⁴. Кроме того, высокие глюкокортикоиды, индуцированные хроническим стрессом и подкожно вводили глюкокортикоиды, вызывают депрессивное поведение наряду со смертью нервных клеток, атрофией нейрональных процессов и снижением у взрослых нейрогенеза в мозге грызунов^{10 , 11}. Еще одной важной областью мозга, связанной с депрессией, является медиальная префронтальная кора (mPFC). mPFC играет решающую роль в контроле субрегионов мозга, таких как гипоталамус и миндалина, которые контролируют эмоциональное поведение и стресс ответы^8,9. Например, поражения в спинной mPFC индуцированной дисфункции оси HPA и повышенной секреции кортикостерона из-за удерживающего стресса^12,13. Недавнее исследование также показало, что неоднократные удерживающие стресс ы увеличили уровень кортикостерона, который может быть уменьшен атрация глутамина через глутамат-глутамин цикла между нейронами и астроцитов в mPFC⁹.

Первая парадигма хронического стресса, используемая для изучения этиологии MDD, была предложена Кацем¹⁴. Willner et al. затем предложили модель хронического легкого стресса (CMS), основанную на выводах Каца. Они подтвердили, что модель была прогностической достоверности, заметив, что антидепрессанты восстановлены CMS-индуцированной ангедонической, как поведение^15,16. Как правило, модель CMS состоит из сочетания различных мягких стрессов, таких как мягкий шум, наклон клетки, мокрые постельные принадлежности, измененные светлые темные циклы, тряска клетки, принудительное плавание и социальное поражение. Модель CMS широко используется исследователями; однако эта модель имеет плохую релицируемость, а время и энергонеэффективность. Таким образом, растет спрос на стандартизированный и упрощенный протокол для индукции депрессивного поведения и физиологического анализа для оценки депрессии. По сравнению с моделью CMS, хроническая иммобилизация стресса (CIS; также известный как хронический стресс сдержанности) модель проще и эффективнее; таким образом, модель СНГ может быть широко использована в исследованиях хронического стресса^{17,18,19,20,21,22,23, 24}. Кроме того, СНГ может быть использован как у мужчин, так и у самок мышей для развития депрессивного поведения^25,26. Во время СНГ животные помещаются в цилиндр размером 1-8 часовв день в течение 2 или 4 недель 9,^27,28. Из них, удерживающее стресс овое состояние в течение 2 часов в день в течение 2 недель достаточно, чтобы вызвать депрессивное поведение с минимальной болью у мышей^9,28. В удерживающих условиях уровень кортикостерона в крови быстро увеличивался^на9,^28,29. Несколько исследований показали, что модель СНГ имеет прогностический достоверность, подтверждая, что вызванные СНГ депрессивные симптомы восстанавливаются антидепрессантами^19,20,30,31. При этом мы сообщаем о подробных процедурах СНГ, а также о некоторых поведенческих и физиологических исходах после СНГ у мышей.