Un protocollo di stress cronico per indurre comportamenti simili alla depressione nei topi

Disturbo depressivo maggiore (MDD) è la principale causa di disabilità mentale in tutto il mondo, con un’incidenza che sta aumentando più velocemente del previsto. Nel 2001, l’Organizzazione Mondiale della Sanità predisse che MDD sarebbe stata la seconda malattia più comune al mondo entro il 2020. Tuttavia, era già il secondo più comune nel 2013¹. Inoltre, gli antidepressivi attuali hanno molte limitazioni, tra cui l’efficacia ritardata, la resistenza ai farmaci, la ricaduta e vari effetti collaterali^2,3. I ricercatori devono quindi sviluppare antidepressivi più efficaci. Tuttavia, la fisiopatologia ambigua di MDD rappresenta un ostacolo allo sviluppo di nuovi antidepressivi.

Lo stress a lungo termine è il principale fattore di rischio per MDD. Può indurre disfunzione nell’asse ipotalico-pituitario-surrenale (HPA), che è anche legato all’eziologia MDD^4,5. Come descritto in precedenza, l’asse HPA svolge un ruolo fondamentale nella fisiopatologia psichiatrica indotta dallo stress, compresi i disturbi di depressione e ansia aumentando i livelli di corticosterone^{6,7,8, 9}. Molti modelli animali sono stati basati sull’attivazione sostenuta dell’asse HPA, che si osserva nei pazienti con MDD⁴. Inoltre, alti glucocorticoidi indotti da stress cronico e glucocorticoidi sottocutanei iniettati sottocutaneamente causano comportamenti depressivi insieme alla morte delle cellule neurali, atrofia dei processi neuronali e neurogenesi adulta ridotta nel cervello dei roditori^{10 , 11.}Un’altra importante area cerebrale associata alla depressione è la corteccia prefrontale mediale (mPFC). L’mPFC svolge un ruolo cruciale nel controllo delle sottoregioni cerebrali, come l’ipotalamo e l’amigdala, che controllano il comportamento emotivo e le risposte allo stress^8,9. Ad esempio, le lesioni nella dorsale mPFC hanno indotto la disfunzione dell’asse HPA e migliorato la secrezione di corticosterone a causa dello stress di moderazione^12,13. Uno studio recente ha anche dimostrato che lo stress da moderazione ripetuta ha aumentato i livelli di corticosterone, che potrebbe essere diminuito dal completamento della glutammina tramite il ciclo glutammato-glutammina tra neuroni e astrociti nel mPFC⁹.

Il primo paradigma di stress cronico utilizzato per studiare l’eziologia di MDD è stato suggerito da Katz¹⁴. ha quindi proposto un modello cronico di stress lieve (CMS) basato sui risultati di Katz. Hanno confermato che il modello aveva validità predittiva osservando che gli antidepressivi ripristinavano il comportamento anedonico indotto da CMS^15,16. Tipicamente, il modello CMS consiste in una combinazione di varie sollecitazioni lievi, come il rumore lieve, inclinazione gabbia, biancheria da letto bagnata, alterato cicli luce-scuro, scosse gabbia, nuoto forzato, e sconfitta sociale. Il modello CMS è ampiamente utilizzato dai ricercatori; tuttavia, questo modello è di scarsa replicabilità e inefficiente di tempo ed energia. Pertanto, c’è una crescente domanda di un protocollo standardizzato e semplificato per l’induzione di comportamento depressivo e analisi fisiologica per valutare la depressione. Rispetto al modello CMS, il modello di stordimento cronico dell’immobilizzazione (CIS, noto anche come stress di contenimento cronico) è più semplice ed efficiente; pertanto, il modello CIS può essere ampiamente utilizzato negli studi di stress cronico^{17,18,19,20,21,22,23, 24.}Inoltre, la CIS può essere utilizzata sia nei topi maschi che in quello femminile per sviluppare comportamenti depressivi^25,26. Durante la CSI, gli animali vengono collocati in un cilindro di dimensioni corpo se pianeggianti per 1-8 ore al giorno per 2 o 4 settimane^9,27,28. Di questi, condizione di stress di ritenuta per 2 ore al giorno per 2 settimane è sufficiente a causare comportamenti depressivi con dolore minimo nei topi^9,28. In condizioni di contenimento, i livelli di corticosterone nel sangue sono stati rapidamente aumentati^{di 9,28,29}. Diversi studi hanno dimostrato che il modello CIS ha validità predittiva, confermando che i sintomi depressivi indotti da CIS vengono ripristinati dagli antidepressivi^19,20,30,31. Qui, riportiamo le procedure dettagliate della CSI, così come alcuni esiti comportamentali e fisiologici dopo la CSI nei topi.