Een chronisch immobilisatie stress protocol voor het induceren van depressie-achtig gedrag bij muizen

Depressieve stoornis (MDD) is wereldwijd de belangrijkste oorzaak van mentale handicap, met een incidentie die sneller stijgt dan verwacht. In 2001 voorspelde de World Health Organization dat MDD de op een na meest voorkomende ziekte ter wereld zou zijn van 2020. Echter, het was al de tweede meest voorkomende in 2013¹. Bovendien, huidige antidepressiva hebben vele beperkingen, met inbegrip van vertraagde effectiviteit, drug resistentie, recidief, en verschillende bijwerkingen^2,3. Onderzoekers moeten daarom effectievere antidepressiva ontwikkelen. De ambigue pathofysiologie van MDD vormt echter een belemmering voor de ontwikkeling van nieuwe antidepressiva.

Lange termijn stress is de belangrijkste risicofactor voor MDD. Het kan dysfunctie induceren in de hypothalamische-hypofyse-adrenale (HPA) as, die ook gerelateerd is aan MDD-etiologie^4,5. Zoals eerder beschreven, speelt de HPA-as een cruciale rol in stress-geïnduceerde psychiatrische pathofysiologie, waaronder depressie-en angststoornissen door het verhogen van de corticosteron-niveaus^{6,7,8, 9}. veel diermodellen zijn gebaseerd op aanhoudende activering van de HPA-as, die wordt waargenomen bij patiënten met MDD⁴. Bovendien veroorzaken hoge glucocorticoïden geïnduceerd door chronische stress en subcutaan geïnjecteerde glucocorticoïden depressief gedrag samen met neurale celdood, atrofie van neuronale processen en verminderde volwassen neurogenese in de hersenen van knaagdieren^{10 , 11}. een ander belangrijk hersengebied geassocieerd met depressie is de mediale prefrontale cortex (mpfc). De mpfc speelt een cruciale rol in het beheersen van hersen subregionen, zoals de hypothalamus en amygdala, die emotionele gedrag en stress reacties in de controle^8,9. Bijvoorbeeld, laesies in de dorsale mpfc geïnduceerde hpa Axis dysfunctie en verbeterde corticosteron secretie als gevolg van terughoudendheid stress^12,13. Een recente studie toonde ook aan dat herhaalde terughoudendheid stress verhoogde corticosteron niveaus, die kan worden verlaagd door glutamine suppletie via glutamaat-glutamine cyclus tussen neuronen en astrocyten in de mPFC⁹.

Het eerste chronische stress paradigma dat werd gebruikt om de etiologie van MDD te bestuderen, werd voorgesteld door Katz¹⁴. Willner et al. stelde vervolgens een chronisch mild stress (CMS) model op basis van de bevindingen van Katz. Ze bevestigden dat het model voorspellende geldigheid had door te observeren dat antidepressiva hersteld CMS-geïnduceerde anhedonisch-achtige gedrag^15,16. Typisch, het CMS model bestaat uit een combinatie van verschillende milde spanningen, zoals milde ruis, kooi kantelen, natte bedden, veranderde licht-donkere cycli, kooi schudden, gedwongen zwemmen, en sociale nederlaag. Het CMS-model wordt veel gebruikt door onderzoekers; Dit model is echter van slechte replicabiliteit, en tijd-en energie-inefficiënt. Daarom is er een groeiende vraag naar een gestandaardiseerd en vereenvoudigd protocol voor inductie van depressief-achtig gedrag en fysiologische analyse om depressie te evalueren. In vergelijking met het CMS model is de chronische immobilisatie stress (CIS; ook bekend als chronisch terughoudendheid stress) model eenvoudiger en efficiënter; Daarom kan het CIS-model op grote schaal worden gebruikt in chronische stress studies^{17,18,19,20,21,22,23, 24}. Daarnaast kan CIS worden gebruikt in zowel mannelijke als vrouwelijke muizen om depressief gedrag te ontwikkelen^25,26. Tijdens CIS worden de dieren gedurende 2 of 4 weken^9,27en²⁸in een cilinder van body-fit-formaat geplaatst voor 1-8 uur per dag. Van deze, terughoudendheid stress aandoening voor 2 uur per dag gedurende 2 weken is voldoende om depressief gedrag met minimale pijn bij muizen^9,28veroorzaken. Onder veiligheidsomstandigheden werden de bloedspiegels van corticosteron snel verhoogd^9,28,29. Verschillende studies hebben aangetoond dat het CIS-model voorspellende geldigheid heeft, waarbij wordt bevestigd dat CIS-geïnduceerde depressieve-achtige symptomen worden hersteld door antidepressiva^19,20,30,31. Hierin rapporteren we de gedetailleerde procedures van CIS, evenals enkele gedrags-en fysiologische uitkomsten na CIS in muizen.