육종 세포의 중간 엽 상피 전환 유도

표현형 가소성 세포 표현형 사이의 가역적 인 변화를 의미하고, 일반적으로 두 가지 유형, 상피 간 간엽 (EMT) 전환 및 중간 엽 간 상피 천이 (MET)로 분할된다. 이 표현형의 가소성은 개발 및 상처 치유 ^1과 다세포 생물의 정상적인 과정에서 중요한 역할을한다; 그러나,이 같은 경로 유전자 발현 프로그램 또한 섬유증, 질병을 초래할 수있다 (검토를 ^{2, 3, 4),} 암 전이 (참고 문헌 ^{5, 6, 7의 평가 8).} 전이 동안, 예를 들어, EMT 세포 극성, 세포 – 세포 상호 작용을 방해하고, 침략 ^{9, 10} 추진하고 있습니다. 함께, EMT 기여암 세포의 보급을 촉진하는 표현형 상태로의. 또한 EMT는 암 세포 대사 ^(6)의 규제 완화 약물 저항 ^{(11), (12)의} 개발을 포함 공격적인 표현형을 유도 다른 표현형 변화, 증가 된 종양 개시 능력 ^{(13), (14)와} 면역 회피 ^{15 호스트의} 호스트로 이끈다.

표현형 소성 잘 암의 진행에서 연구되고있다; 그러나, 육종은 표현형의 가소성을 나타낸다. 암의 표현형 가소성 같은 드라이버 중 일부는 또한 육종 소성 및 공격성에 기여하는 것처럼 흥미롭게도,이 나타납니다. 예를 들어, 육종 환자의 순환 성 종양 세포 (CTCS은)는 EpCAM, 일반적으로 상피 세포 ^(16)에서 발견되는 세포 표면 단백질을 발현하는 것으로 나타났다. ADDI전통적으로, 250 개 연조직 육종 샘플 상피 형상 또는 간엽 같은 유전자 발현에 기초로 분류 하였다. 상피와 같은 바이오 마커의 서명이있는 환자는 중간 엽 같은 바이오 마커의 서명 ^(17)을 가진 환자보다 더 나은 예후를했다. 이것은 더 상피와 같은 암 환자보다 중간 엽 같은 종양 ¹⁸ 환자에 비해 더 나은 결과를 보유하고있는 많은 암과 일치한다.

일부 육종이 생체와 MET와 일치 유전자 발현 경로를 표시하지만,이 표현형 가소성의 분자 토대는 잘 이해되지 유지. 육종 MET의 메커니즘과 드라이버를 연구하기 위해 우리는 두 가지 상피 특정 요소를 사용하여 MET 유도의 모델을 개발, 마이크로 RNA (은 miR) -200 가족과 grainyhead 같은 2 (GRHL2). 미르-200S는 messen의 3 '의 UTRs에 결합함으로써 유전자 발현을 조절하는 작은 비 RNA를 코딩하는 가족게르 RNA와 단백질에 방지 번역. 미르 141, 미르 (200A)를 포함 하나, 미르-200B, 200C 미르, 미르-429을 포함한 타 – 미르-200 가족 개의 서브 그룹들로 구성된다. 미르-200 계열의 구성원은 상피 조직에 충실 미르-200S 손실은 암 ^(19)의 전이와 관련된다. 미르-200 계열은 정상 조직에 비해 ²⁰ 연조직 육종에서 하향 조절된다. 미르-200S 유사하게, GRHL2 상피 개발 ^(21)에 대한 중요 핵심 레귤레이터이다. GRHL2 전사 인자는 E-cadherin의 상피 유전자를 상향 조절하는 방법은 두 가지 작용 1) 상피 세포에서 GRHL2 직접 EMT 마스터 레귤레이터 억압을 ZEB1 ^22; 2) GRHL2 직접 상피 유전자 ^(23)의 전사를 활성화합니다. 우리의 이전 연구는 것으로 나타났습니다 육종 세포 미르-200S와 GRHL2의 결합 된 표현MET-같은 표현형 ^(24)를 유도한다. 여기서는은 miR-200S 및 GRHL2의 이소성 발현하여 육종 세포에서 MET 유도 시험 관내 모델을 작성하는 구체적인 프로토콜을 제안한다.