마우스의 높은 주문 반복적 인 행동에 대한 잠재적 인 분석으로 소설 개체 탐사
Summary
Higher order restricted, repetitive behaviors (RRBs) disrupt the lives of affected individuals. These behaviors are challenging to model in rodents, making basic biomedical research into potential treatments or interventions for RRBs difficult. Here we describe novel object exploration as a potential assay for higher order RRBs in mice.
Abstract
Restricted, repetitive behaviors (RRBs) are a core feature of autism spectrum disorder (ASD) and disrupt the lives of affected individuals. RRBs are commonly split into lower-order and higher-order components, with lower order RRBs consisting of motor stereotypies and higher order RRBs consisting of perseverative and sequencing behaviors. Higher order RRBs are challenging to model in mice. Current assays for RRBs in mice focus primarily on the lower order components, making basic biomedical research into potential treatments or interventions for higher-order RRBs difficult. Here we describe a new assay, novel object exploration. This assay uses a basic open-field arena with four novel objects placed around the perimeter. The test mouse is allowed to freely explore the arena and the order in which the mouse investigates the novel objects is recorded. From these data, patterned sequences of exploration can be identified, as can the most preferred object for each mouse. The representative data shared here and past results using the novel object exploration assay illustrate that inbred mouse strains do demonstrate different behavior in this assay and that strains with elevated lower order RRBs also show elevated patterned behavior. As such, the novel object exploration assay appears to possess good face validity for higher order RRBs in humans and may be a valuable assay for future studies investigating novel therapeutics for ASD.
Introduction
언어를 통해 의사 소통, 사회적 장애, 어려움, 반복적 인 패턴 행동 1 : 자폐증 스펙트럼 장애 (ASD)의 세 가지 핵심 증상으로 구성된 신경 발달 장애이다. 2000 년 이후, ASD 진단 된 개체의 수 십년 2 스판 68 1 150 1까지 증가했다. 질환의 유병률이 계속 증가하고 있지만,이 질환의 원인은 아직 알려져 있지 않다. 이 모델은 ASD의 기본 증상과 원인의 증가 이해로 이어질 수 있기 때문에, 코어와 ASD의 관련 증상에 적합한 마우스 모델을 식별하기위한 노력의 상승이 있었다. 반복적 인 행동 (3)를 포함하는 ASD의 핵심 증상에 대한 얼굴의 유효성과 행동을 표시하는 표시 여러 근친 마우스 변종이있다.
제한, 반복적 인 행동 (RRBs)는 같은 ASD와 같은 일부 정신 장애의 핵심 증상이다.RRBs은 장애 4의 정도에 따라 증가 할 수 있으며, 크게 영향을받는 개인의 라이프 스타일을 방해 할 수 있습니다. RRBs은 일반적으로 두 가지 범주, 인간 등의 락을 손으로 날개가 퍼덕 거리는 등의 작업으로 구성 하위 위해 반복적 인 행동에 배치됩니다; 일상적인 저항을 엄격하게 준수 구성 고차 반복적 인 행동, 5-8을 변경합니다.
저차 반복 동작 널리 그들은 쉽게 실험실 설정 9에서 관찰 될 수 모터 stereotypies로 나타내 설치류 연구되어왔다. 이러한 행동은 인간의 RRBs 좋은 얼굴 유효성, 잠재적으로 강력한 구조의 타당성뿐만 아니라 (10)이 나타납니다. 저차 RRBs의 존재에 대한 테스트는 이러한 모터 stereotypies (11)의 관찰 및 기간을 연구하기 위해 마우스 활동의 비디오 모니터링을 통해 완료 할 수 있습니다. 높은 순서 반복적 인 행동은 기본적인 생물 의학 재에 대한 도전을 제기이 RRBs가 쉽게 간단한 관찰을 통해 확인되지 않는 한, 설치류를 이용하여 검색 할 수 있습니다. 때문에 이러한 행동을 식별의 어려움, 높은 순서 반복적 인 행동 적은 설립 분석이 존재한다. 전통적으로, 고차 RRBs은 시험 동물에서 탈출 능력에 도달하도록 훈련 미로 패러다임을 사용하여 쥐에서 측정 하였다. 이탈 위치는 전환 및 이탈 위치를 다시 배울 필요 시도의 수는 12을 기록한다. 그들은 긴 훈련 기간을 필요로 이러한 분석은 종종 불안을 유발하고, 높은 변수 결과가 발생할 수 있습니다 이상적인 없습니다. 구멍 보드 탐사는 고차원에게 RRBs (13, 14)을 정량화하는 데 사용되었습니다. 이 방법은 확장 된 훈련을 필요로하지 않지만, 식품 동기 및 / 또는 후각 판정에 의존 않는다. 불안 야기하지 않거나 훈련이 구멍 보드 exploratio의 기존 레퍼토리에 좋은 보완 될 필요 고차 RRBs에 대한 분석 n 및 현재 사용 미로 기반 분석법.
C58 / J (C58) 근친 마우스 변형 강하게 ASD, 즉 반복적 인 목적이 모터 stereotypies와 3,11를 자기 – 정리의 높은 수준과 관련된에 박힌 행동의 높은 수준을 예시한다. 또한, C58 마우스는 다시, 양육 뒤집기와 11,14,16를 scrabbling의 높은 수준을 통해 RRBs를 표시합니다. 이 균주는 초기 신생아 기간에 이러한 행동을 보여주는 시작하여 성인기에 걸쳐 그들을 표시하고 있습니다. 이 균주뿐만 아니라 다른 마우스 균주에 존재하는 잘 문서화 저차 RRBs 보완 상승 고차 RRBs의 존재에 대해 테스트 할 수있는 것이 적합하다. 여기에 설명 된 신규 한 오브젝트 탐사 분석은 패터닝 행동뿐만 아니라 반복 모터 stereotypies를 측정 할 수있는 기능을 제공으로 연구자들이 동시에 저차 및 고차 RRBs을 관찰 할 수있는 기회를 제공한다.
고차 반복적 인 행동에 대한 분석과 같은 새로운 개체 탐사를 사용 e_content은 "> 피어슨 등의 알에 의해 개발되었다. (17).이 새로운 평가는 네 개의 새로운 개체의 첨가로 잘 설립 된 오픈 필드 테스트 18 ~ 21의 확장이다 아레나. 마우스는 객체 간의 패턴 조사 높은 숫자를 표시 BTBR 마우스와. 개체 조사이어서 패턴의 존재에 대해 분석 하였다 추적 하였다 자유롭게이 익숙 객체 및 수와 오브젝트 조사 순서로 조사시켰다.이를 이용 불필요한 자극을 제거 할뿐만 아니라 동작을 배울 필요가 없다하면서 분석은 마우스 고차 반복 패터닝 행동을 표시 할 수있다. 새로운 물체를 탐사 고차 RRBs를 유도는 생쥐 자연 탐사를 통해 패턴 형성 순서를 생성 할 수로서 . 이러한 고차원 RRBs의 존재를 정량화하기 위해 조사를이 분석을 허용 사용.피어슨 등. 이 분석을 개발하고 흥미로운 결과 (17)와 상기 BTBR 근친 마우스 균주에서 잠재적 상위 차수 반복 동작의 존재를 테스트하는 데 사용. 우리는 최근 C58, C57BL / 6J (C57) 및 FVB / NJ (FVB) 균주의 행동을보고 후속 연구뿐만 아니라,이 분석에 존재하는 잠재적 인 교란 변수에 대한 더 자세한 조사, 가능한을 게시 한 데이터를 분석하는 통계적 방법 (22)를 생성합니다.
Protocol
Representative Results
Discussion
여기서 우리는 인간의 고차 반복적 인 행동에 대한 얼굴의 유효성과 마우스 동작을 정량화하는 데 유용 할 수있는 최근에 개발 된 분석을 제시한다. 반스 또는 T-미로 같은 더 설립 분석과는 달리,이 소설 개체 탐사 분석은 어떤 마우스 훈련을 필요로하지 않으며 그것은 자극 특히 불안하다. 또한, 소설 개체 탐사 관심, RRBs의 행동에 더 초점을 허용하고 결과를 기울 교란 변수의 가능성을 감소, 음?…
Offenlegungen
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
저자는 여름 학부 연구 프로그램, 학술 기술 사용자 그룹, 디지털 학습 센터 및 레드 랜드 대학의 과학 센터를 인정하고 싶습니다.
저자는 루 Yango의 메모리에이 논문을 바치고 싶습니다.
Materials
| Standard Polycarbonate Rodent Cage (45 x 24 x 20 cm) | Multiple cages are desirable to facilitate testing of multiple mice | ||
| Plastic Opaque Circular Testing Arena (41 cm base diameter) | United States Plastic Corp. | 13931 | Multiple arenas are desirable to facilitate testing of multiple mice |
| Standard Corn-Cob Rodent Bedding | |||
| Novel Object – red monkey | Hasbro, Pawtucket RI | from Barrel of Monkeys | |
| Novel Object – rectangular 2×4 LEGO | |||
| Novel Object – tile | Thinkfun Inc., Alexandria VA | from Toot and Otto | |
| Novel Object – standard white die | |||
| Video Camera | |||
| Behavioral Logging Software – The Observer | Noldus, Wageningen, The Netherlands | other programs may be used | |
| Video Tracking Software – EthoVision | Noldus, Wageningen, The Netherlands | other programs may be used | |
| X-Keys input keyboard | P.I. Engineering, Williamstown MI | 829484 | |
| MacroWorks II | P.I. Engineering, Williamstown MI | ||
Referenzen
- American Psychological Association. . Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. , (2013).
- Baio, J. Prevalence of Autism Spectrum Disorder Among Children Aged 8 Years – Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 11 Sites, United States. Morb. Mortal. Wkly. Rep. 63 (SS02), 1-21 (2010).
- Moy, S. S., et al. Social approach and repetitive behavior in eleven inbred mouse strains. Behav. Brain Res. 191 (1), 118-129 (2008).
- Bodfish, J. W., Symons, F. J., Parker, D. E., Lewis, M. H. Varieties of repetitive behavior in autism: comparisons to mental retardation. J. Autism Dev. Disord. 30 (3), 237-243 (2000).
- Lewis, M. H., Kim, S. The pathophysiology of restricted repetitive behavior. J. Neurodev. Disord. 1 (2), 114-132 (2009).
- Lewis, M. H., Bodfish, J. W. Repetitive behavior disorders in autism. Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev. 4, 80-89 (1998).
- Lam, K. S. L., Bodfish, J. W., Piven, J. Evidence for three subtypes of repetitive behavior in autism that differ in familiarity and association with other symptoms. J. Child Psychol. Psychiatry. 49 (11), 1193-1200 (2008).
- Bishop, S. L., et al. Subcategories of Restricted and Repetitive Behaviors in Children with Autism Spectrum Disorders. J. Autism Dev. Disord. 43 (6), 1287-1297 (2013).
- Lewis, M. H., Tanimura, Y., Lee, L. W., Bodfish, J. W. Animal models of restricted repetitive behavior in autism. Behav. Brain Res. 176 (1), 66-74 (2007).
- Korff, S., Stein, D. J., Harvey, B. H. Stereotypic behaviour in the deer mouse: Pharmacological validation and relevance for obsessive compulsive disorder. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 32 (2), 348-355 (2008).
- Ryan, B. C., Young, N. B., Crawley, J. N., Bodfish, J. W., Moy, S. S. Social deficits, stereotypy and early emergence of repetitive behavior in the C58/J inbred mouse strain. Behav. Brain Res. 206 (1), 178-188 (2010).
- Moy, S. S., et al. Mouse behavioral tasks relevant to autism: phenotypes of 10 inbred strains. Behav. Brain Res. 176, 4-20 (2007).
- Moy, S. S., Nadler, J. J., Poe, M. D., Nonneman, R. J., Young, N. B., Koller, B. H., et al. Development of a mouse test for repetitive, restricted behaviors: relevance to autism. Behav. Brain Res. 188 (1), 178-194 (2008).
- Moy, S. S., et al. Repetitive behavior profile and supersensitivity to amphetamine in the C58/J mouse model of autism. Behav. Brain Res. 259, 200-214 (2014).
- Scattoni, M. L., Gandhy, S. U., Ricceri, L., Crawley, J. N. Unusual repertoire of vocalizations in the BTBR T+tf/J mouse model of autism. PLoS ONE. 3 (8), e3067 (2008).
- Muehlmann, A. M., et al. Further characterization of repetitive behavior in C58 mice: developmental trajectory and effects of environmental enrichment. Behav. Brain Res. 235, 143-149 (2012).
- Pearson, B. L., et al. Motor and cognitive stereotypies in the BTBR T+tf/J mouse model of autism. Genes Brain Behav. 10 (2), 228-235 (2011).
- Belzung, C., Crusio, W. E., Gerlai, R. T. Measuring exploratory behavior. Handbook of molecular genetic techniques for brain and behavior research (techniques in the behavioral and neural sciences). , 739-749 (1999).
- Kalueff, A. V., Keisala, T., Minasyan, A., Kuuslahti, M., Tuohimaa, P. Temporal stability of novelty exploration in mice exposed to different open field tests. Behav. Process. 72, 104-112 (2006).
- Prut, L., Belzung, C. The open field as a paradigm to measure the effects of drugs on anxiety-like behaviors: a review. Eur. J. Pharmacol. 46, 3-33 (2003).
- Walsh, R. N., Cumins, R. A. The open-field test: a critical review. Psychol. Bull. 83 (3), 482-504 (1976).
- Blick, M. G., Puchalski, B. H., Bolanos, V. J., Wolfe, K. M., Green, M. C., Ryan, B. C. Novel object exploration in the C58/J mouse model of autistic-like behavior. Behav. Brain Res. 282, 54-60 (2015).
- Crawley, J. N., et al. Behavioral phenotypes of inbred mouse strains: implications and recommendations for molecular studies. Psychopharmacol. 132, 107-124 (1997).
- Logue, S. F., Owen, E. H., Rasmussen, D. L., Wehner, J. M. Assessment of locomotor activity, acoustic and tactile startle and prepulse inhibition of startle in inbred mouse strains and F1 hybrids: implications of genetic background for single gene and quantitative trait loci analyses. Neurosci. 80 (4), 1075-1086 (1997).
- Lamprea, M. R., Cardenas, F. P., Setem, J., Morato, S. Thigmotactic responses in an open-field. Braz. J. Med. Biol. Res. 41, 135-140 (2008).
