Анализ изменений экспрессии генов в гиппокампе крыс после глубокого мозга стимуляции передней ядра таламуса

История за развитие Глубокая стимуляция мозга в нейрохирургической техники восходит к 1870, когда возможность электрической стимуляции схемы мозга была изучена ^2. Использование хронической стимуляции высокой частоты как средства для лечения нервных расстройств началось в 1960-х годах ^3. Затем в 1990-х годах с появлением хронической имплантации DBS электродов ^4-6, количество нейронных нарушений, которые были обработаны с помощью DBS продолжает увеличиваться. Глубокая стимуляция мозга был впервые использован в США для лечения тремора ^6. Сегодня хирургия широко используется для лечения нервных расстройств, которые в настоящее время не поддается лечению с помощью фармакологического вмешательства. DBS в настоящее время используется для лечения двигательных расстройств, болезни Паркинсона и дистонии ^7-9. Типа деменции Альцгеймера, болезнь, эпилепсии, боли и психоневрологических заболеваний, таких депрессия Гентингтона, ОКР, синдром Туретта7, S синдром и наркомании некоторые из состояний, поддающихся лечению DBS ^10-12. В то время как DBS хирургия FDA одобрен для лечения болезни Паркинсона, дистонии и эссенциальный тремор, использование DBS для лечения других условий, упомянутых выше, в различных стадиях лаборатории и клинических исследований, которые предлагают большое обещание для пациентов ^13,14.

Клинически DBS операция проводится в два этапа. Первый этап включает в себя хирургическим позиционирования электродов DBS в целевой анатомической локализации с использованием комбинации радиационной позиционирования, КТ, МРТ, а также показания микроэлектродные для повышения точности. Второй этап включает в себя имплантацию генератор импульсов в верхней части грудной клетки пациента и установки удлинителей из головы к генератору импульсов. На основании неврологического состояния, несколько схем программирования для генератора импульсов были стандартизированы, и будет использоваться для доставки требуемого напряжения. Окончательный обТаге достигается ступенчато так, чтобы получить лучший клинический ответ при минимальном напряжении ^15. Тем не менее, в наших исследованиях, в отличие от хронических имплантатов DBS используется в клинике, для простоты, мы прибегли к изучению одноразовый высокой частоты стимуляции (в течение 1 часа) в наших моделях животных.

Часть исследований нашей группы сосредоточена на исследовании использование DBS хирургии для лечения резистентной эпилепсии. Стереотаксические хирургические подходы с использованием высокочастотного стимуляции был исследован многими другими в качестве эффективного варианта для лечения медицинским огнеупорной эпилепсии, которая составляет около 30% всех инцидентов эпилепсии ^10,16,17. Мозжечка стимуляция ориентации поверхности коры, а также глубоких мозжечка ядер были использованы в прошлом в качестве мишеней для лечения эпилепсии ^10,18,19. Кроме того, гиппокамп стимуляции также пытались, но с переменным успехом ^20,21. Некоторые из других исследованныхDBS цели при эпилепсии, включают в кору головного мозга, таламус, гипоталамический ядро и блуждающий нерв ^8. Тем не менее, следующие результаты нескольких исследований, в последние несколько лет, передняя ядра таламуса (АТН) стала наиболее распространенной цели DBS для лечения эпилепсии ^10,22. Опираясь на знания о нейроанатомической схемы и выводы из животных моделях, некоторые исследования были сосредоточены на терапевтический эффект глубокой стимуляции мозга АТН в лечении эпилепсии ^23-26. АТН является частью лимбической цепи и находится в области мозга, которое поражает частоты приступов. Исследования Хамани и др., Проверили эффективность ATN-DBS в пилокарпина индуцированной эпилепсии модели и обнаружили, что двустороннее стимуляция ATN продлен задержки для пилокарпина, вызванных судорог и эпилептический статус ^24. Кроме того, высокая частота стимуляции ATN приводит к снижению частоты приступов в Пентилентетразол (PTZ) модели EPilepsy ^25,27-29. Ли и др., Сообщили среднее снижение частоты приступов на 75% при хронической глубокой стимуляции мозга в ATN в лечении огнеупорной парциальная эпилепсия ^30.

Недавние клинические исследования по лечению резистентной эпилепсии показали многообещающие результаты после DBS хирургии, направленных на передней ядра таламуса (ATN) ^22. Многоцентровое рандомизированное клиническое исследование с 110 пациентов, перенесших двустороннюю DBS в ATN для лечения огнеупорных эпилепсии (SANTE суда) показали снижение частоты приступов примерно на 40% ^31. Результаты этого исследования также намекнул на задержки оптимального Противоэпилептические эффекта, наблюдаемого в 2-3 месяцев после операции. Дальнейшие исследования по Toda и др., Подтвержденные с этими выводами, где они показали, нейрогенез происходит в более позднее время поста DBS (дни 3-5) в животных моделях ^1. Кроме того, Encinas и др., Сообщили гиппокампа neurogeneSIS в взрослых мышей зубчатой ​​извилине после высокочастотной стимуляции ATN ^32. Предыдущие исследования ^33-35 сообщали снижается гиппокампа нейрогенеза в некоторых эпилептических таких случаях, как хроническая височной эпилепсии лепестка и ассоциации с дефицитом обучения, ухудшение памяти и спонтанных периодических приступов двигателя. Кроме того, было снижение в нервных факторов стволовых клеток-предшественников, таких как FGF2 и IGF-1 в хронически эпилептического гиппокампа у животных моделей ^33. Учитывая это, интервенционные стратегии, такие как DBS, которые показывают увеличение нейрогенеза в зубчатой ​​извилине захватывающие возможности для исследований. Эти данные побудили нас исследовать дальше глубоко в механизм, лежащий лечения нейрогенез после DBS эпилепсии. Мы нацелены АТН как в одностороннем порядке (данные не сообщается), а также на двусторонней основе (в представительных результатов) и видел возведен нейротрофин (BDNF) выражение в крысу зубчатой ​​извилины. Наша сомер текущего гипотеза, что выражение BDNF инициирует выражение каскад генов, кульминацией нейрогенеза, что в переводе с анти-эпилептического эффекта DBS хирургии. В этой статье мы представляем наши методы для DBS хирургии, нацеленной на ATN у крыс с последующим анализом экспрессии генов в качестве привлекательного подхода к изучению механизма, лежащего преимущества DBS.