Procedimentos operantes para avaliar a flexibilidade comportamental em ratos
Summary
The ability to assess executive functions such as behavioral flexibility in rats is useful for investigating the neurobiology of cognition in both intact animals and disease models. Here we describe automated tasks for assessing strategy shifting and reversal learning, which are particularly sensitive to disruptions in prefrontal cortical networks.
Abstract
As funções executivas consistem em vários processos cognitivos de alto nível que impulsionam a geração de regras e seleção comportamental. Uma propriedade emergente desses processos é a capacidade de ajustar o comportamento em resposta a mudanças no seu ambiente (flexibilidade ou seja, comportamental). Estes processos são essenciais para o comportamento humano normal, e pode ser interrompido em diversas condições neuropsiquiátricas, incluindo esquizofrenia, alcoolismo, depressão, acidente vascular cerebral e doença de Alzheimer. Compreensão da neurobiologia das funções executivas foi muito avançado pela disponibilidade de tarefas animais para avaliar componentes discretos de flexibilidade comportamental, especialmente mudança de estratégia e aprendizagem reversa. Embora vários tipos de funções têm sido desenvolvidos, a maioria são não-automatizado, de trabalho intensivo, e permitir o teste de somente um animal de cada vez. O recente desenvolvimento de tarefas automatizadas, baseadas em operantes para avaliar a flexibilidade comportamental agiliza testing, padroniza a apresentação do estímulo e registro de dados, e melhora a taxa de transferência de forma dramática. Aqui, descrevemos automatizado de mudança de estratégia e tarefas de reversão, usando câmaras operativas controlados por programas de software personalizado escrito. Utilizando estas funções, que têm demonstrado que o córtex pré-frontal medial regula estratégia deslocamento mas não inversão de aprendizagem em ratos, semelhante à observada em humanos dissociação. Além disso, os animais com uma lesão hipocampal neonatal, um modelo de desenvolvimento neurológico da esquizofrenia, são prejudicadas de forma selectiva no tarefa estratégia de deslocamento, mas não com a tarefa de reversão. A tarefa estratégia deslocando também permite a identificação de tipos distintos de erros de desempenho, cada um dos quais pode ser atribuída a substratos neurais distintas. A disponibilidade dessas tarefas automatizadas, e os elementos comprovativos das contribuições dissociáveis de áreas pré-frontais separados, torna-os ensaios particularmente adequado para a investigação de processos neurobiológicos básicos, bem como drdescoberta ug e rastreio em modelos de doenças.
Introduction
Processos cognitivos de alto nível, incluindo a geração de regras, seleção comportamental, e avaliação da estratégia são colectivamente referidos como "função executiva" ou "flexibilidade comportamental 1." Tais processos são cruciais para a função cognitiva normal, e pode ser prejudicada em tão diversos transtornos como a esquizofrenia , alcoolismo, depressão, acidente vascular cerebral e doença de Alzheimer 2-7. A regulação dos processos de funções executivas é mediado principalmente por áreas no córtex frontal, incluindo o córtex pré-frontal dorsolateral eo córtex orbitofrontal em humanos 8-10.
O desenvolvimento de tarefas para avaliar a função executiva e / ou flexibilidade comportamental em animais não-humanos, em particular roedores, tem avançado muito na compreensão da neurobiologia da cognição 11-14. Tais tarefas tornaram possível medir separadamente componentes distintos de flexibilidade comportamental, incluindomudança de estratégia e aprendizagem reversa. Mudança de estratégia refere-se à capacidade de suprimir ativamente uma estratégia de resposta previamente aprendido enquanto a aquisição de uma nova estratégia concorrentes, particularmente através das dimensões de estímulo (shift extradimensional) – por exemplo, a mudança de execução de uma discriminação baseada em visualmente (vermelho vs. verde, onde o vermelho é "corretas" e estímulos táteis são irrelevantes) para a execução de uma discriminação tátil (liso vs. áspero, liso, onde é "correta" e estímulos visuais agora são irrelevantes). Por outro lado, a aprendizagem de reversão também envolve uma mudança na estratégia de resposta, mas dentro da mesma dimensão de estímulo – por exemplo, no exemplo "red vs. verde", se antes era vermelho correto, uma reversão ditaria que o verde agora está correta, enquanto estímulos táteis permaneceria irrelevante.
Várias tarefas foram desenvolvidos para investigar a flexibilidade comportamental em roedores. O cross-maze tarefa requer um animal que primeiro aprender ou uma regra baseada em direção (por exemplo, "sempre vire à direita") ou uma regra baseada no visual (por exemplo, "sempre se voltam para a pista visual") para um determinado critério de desempenho. Em seguida, o animal é obrigado a mudar de forma inesperada, quer através de modalidade à regra oposta (estratégia de deslocamento, originalmente chamado de "mudança nonreversal" 15) ou deslocar dentro modalidade à contingência oposto (aprendizagem reversa) 13,14,16. Tais tarefas são sensíveis a interrupções em redes corticais e subcorticais, envolvendo o córtex pré-frontal, o tálamo, e striatum 1,13,14,16-18. Outro tipo de-shifting conjunto de tarefas de atenção (por vezes referido como a tarefa de escavação) exige que os animais de formação para discriminar entre dois recipientes que diferem ao longo de duas ou três dimensões de estímulo (cavando media, odor e / ou textura externa). Semelhante ao cross-mazetarefa, os animais são então obrigados a mudar, quer através das dimensões (mudança de estratégia) ou dentro da mesma dimensão (aprendizagem reversa), e essas tarefas são igualmente sensíveis às manipulações córtex frontal 11,19. Uma vantagem dessa tarefa é que, durante a mudança de estratégia extra-dimensional, os ratos são apresentados com novos conjuntos de estímulos (exemplares), o que garante que as deficiências de desempenho durante este estágio provavelmente atribuível a interrupções na capacidade de mudar conjunto de atenção a diferentes aspectos de estímulos compostos, em vez de uma diminuição da capacidade de parar de se aproximar de um estímulo específico anteriormente associado com a recompensa. No entanto, esse recurso também torna mais difícil para verificar a natureza específica de um déficit durante um turno set.
Embora as funções descritas acima têm sido bem documentadas na literatura, que tanto apresentam um certo número de desvantagens processuais, principalmente o período de tempo necessário para testar animais. Em ambosa tarefa de labirinto em cruz e a tarefa de escavação, apenas um animal pode ser testada ao mesmo tempo; Além disso, o teste deve ser administrado em tempo real por um experimentador dedicado, e pode levar até várias horas por dia por animal. Além disso, a apresentação de estímulos e a gravação das respostas de comportamento em ambos os tipos de tarefas são controlados manualmente por um experimentador, e portanto, são vulneráveis a erros humanos e interpretação subjectiva.
Aqui, descrevemos um método automatizado para avaliar a estratégia de mudança e aprendizado reverso no rato, utilizando procedimentos operantes que agilizam o controle de estímulos e apresentação de dados, e melhorar drasticamente a taxa de coleta de dados e throughput 20,21. Os métodos utilizados para moldar e ratos do trem são descritos, bem como os componentes do próprio tarefa e a análise dos dados resultantes. Descobrimos que, como as tarefas cross-labirinto e escavação, essas tarefas automatizadas são sensíveis às interrupções no pré-frontale circuitos subcorticais, bem como para uma manipulação do neurodesenvolvimento que os modelos de esquizofrenia 20-23.
Protocol
Representative Results
Discussion
O desenvolvimento de tarefas comportamentais para medir construtos cognitivos de alta ordem em roedores é essencial para o avanço do conhecimento da neurobiologia da cognição. Com tarefas bem construídos e validados, os roedores podem ser avaliados em tarefas de complexidade que rivalizam com os dos primatas ou mesmo seres humanos. Aqui nós mostramos como dois aspectos da função executiva, a estratégia de mudança e aprendizagem reversa, pode ser investigado em roedores usando técnicas operantes automatizadas. Usando essas tarefas automatizadas, temos replicado achados anteriores em cross-labirinto e as tarefas de escavação em relação aos substratos neurais do set-shifting e aprendizado reverso 11,13,18-21,27,29, sugerindo que as tarefas operantes são avaliações válidas destes constrói.
Estas tarefas automatizadas têm uma série de benefícios e vantagens sobre tarefas não automatizada cross-labirinto existentes e escavação. Mais convincente é a taxa superior de coleta de dados na versão operante automatizado. Cadaformação ou de ensaio do dia leva apenas 30-60 minutos, e é totalmente exigindo o mínimo de supervisão pelo experimentador controlado por computador. Além disso, vários animais podem ser testados simultaneamente com uma configuração operante multi-câmara. Cada série de tarefas, de dar forma a um teste final, pode ser concluído em cerca de 2-3 semanas. Outra vantagem importante das tarefas automatizadas é o controle preciso de apresentação do estímulo, minimizando assim a possibilidade de erro de experimentador. Por exemplo, a ordem de apresentação da localização de sinalização em cada tentativa é randomizado e controlado pelo computador, em vez de por um experimentador consulta manualmente um julgamento-a-julgamento lista. O tempo entre ensaios é medido com precisão e consistente, e não se confunde por o tempo que leva para um experimentador, por exemplo, retirar um rato da cruz-maze ou reorganizar os recipientes de escavação. Reforço de entrega é automática e não está sujeita a experimentador erro (por exemplo, esquecendo-se de isca dabraço correta de um cross-labirinto). A coleta de dados é igualmente melhorada, com a gravação automática de padrões de resposta, incluindo a medição das latências de resposta exatas. Na ausência de outras anormalidades motoras, alterações nas latências de resposta pode ser usada para inferir a evidência de velocidade de processamento alterada e / ou para avaliar o nível de complexidade de uma tarefa cognitiva 21,22.
As tarefas automatizadas também manter uma vantagem importante das tarefas cross-labirinto: a capacidade de realizar uma análise detalhada dos tipos de erros cometidos no turno ou reversão dia. A distinção entre erros de mudança de set que reproduzem o dia anterior estratégia (perseverative ou erros regressivos) e erros que representam anteriormente estratégias inexperiente (erros nunca reforçados) pode auxiliar na caracterização de déficits específicos em termos de flexibilidade comportamental. Em particular, os erros perseverativos ocorridos no início de testes refletem a incapacidade de um animal para abandonar o st anteriorrategy, enquanto mais tarde ocorrem erros regressivos refletir a incapacidade de um animal para manter a nova estratégia, uma vez perseveration deixou 20. Erros Never-armado pode indicar uma falha de adquirir a nova estratégia, ou uma incapacidade para responder sistematicamente de acordo com a regra 20. Descobertas anteriores 16,17,20 demonstrando bases neuroanatômicas dissociáveis desses tipos de erros também são valiosos para a interpretação dos resultados destas tarefas.
Os nossos procedimentos foram desenvolvidos e optimizados para utilização com ratos. Dito isto, outros grupos têm utilizado procedimentos semelhantes para testar definidos de mudança de habilidades em camundongos 31. No entanto, determinadas modificações devem ser empregues com ratos para acomodar as diferenças de espécies. Estes incluem mais apresentação da luz sugestão visual antes da extensão da alavanca, a formação ao longo de vários dias, utilizando 30 ensaios / dia e incorporação de uma punição de tempo após escolhas incorretas. Although essas modificações fazem deste ensaio menos propícios para uso com desafios farmacológicos, poderá ser útil para avaliar a flexibilidade cognitiva em ratos geneticamente alterados (embora não esteja claro se essas alterações iria preservar a sensibilidade córtex frontal da tarefa).
Claro, também há limitações para essas tarefas. Algumas destas limitações surgem da natureza da tarefa automatizada, enquanto outras estão relacionadas com os parâmetros da própria tarefa. No que diz respeito a esta última, a tarefa de mudança de conjunto descrito aqui (bem como da cruz-labirinto definido deslocando-tarefa 26) utilizam um conjunto restrito de estímulos e respostas. Ao contrário da tarefa de escavação, em que novos exemplares (por exemplo, aromas estranhos ou mídia cavando) podem ser usados para construir novos conjuntos de atenção em cada etapa 11,19, a tarefa de mudança de set operante requer, necessariamente, a escolha entre dois estímulos que são familiares para o animais – ou a esquerda vs.luz de sinalização direita, ou à esquerda vs. posição correta. Isto significa que os conjuntos de mudança de tarefas operantes e trans-maze envolvem conflito resposta bem como a estratégia de deslocamento, embora o conceito de mudança de uma estratégia para uma nova dimensão estímulo previamente irrelevante é preservada 20,23. Em uma nota relacionada, o set-shifting e reversão tarefas operantes como descritos aqui não permitem uma terceira dimensão de estímulo, como na tarefa de escavação que pode incluir meios de escavação, odor e textura 11,19. No entanto, não consideramos esta uma falha fatal, como a tarefa de mudança de set operante ainda requer o animal para suprimir a estratégia de discriminação anteriormente relevante e assistir a uma dimensão estímulo previamente ignorado. Além disso, parece concebível que modificações no equipamento e tarefas parâmetros poderia apoiar a adição de uma terceira dimensão estímulo, tais como sinais auditivos ou odor, embora estes acréscimos provavelmente tornar o aprendizado mais difícil e menos amenable para testes farmacológicos em um único dia.
Finalmente, uma limitação potencial de qualquer tarefa com base em operante é a perda de informação direta sobre o comportamento dos ratos – ou seja, o experimentador não está mais olhando o rato. Nós sentimos que as vantagens em objetividade e coleta de dados de velocidade conferidas pela automação mais do que compensar essa perda, e câmeras montadas nas câmaras operantes são uma maneira relativamente fácil de restaurar o acesso visual individual, se desejar.
Há um número de passos que podem ser tomados para maximizar o sucesso usando estas tarefas operantes. Em primeiro lugar, a importância de lidar com os animais antes do treino começa não pode ser exagerada; como acontece com qualquer tarefa comportamental, animais bem tratados são mais fáceis de trabalhar, são menos estressados, e tendem a produzir dados menos variáveis. Em segundo lugar, alguns testes piloto pode ser necessária para determinar a melhor hora do dia para realizar testes; testamos durante o ciclo de luz, e achar que performance é óptima quando os animais são testados perto do fim do ciclo (por exemplo, cerca de 4:00 para um ciclo de luz terminando às 7:00 pm). Em terceiro lugar, deve ser tomado cuidado para confirmar que o desempenho estável é estabelecido em cada fase pré-treinamento antes de um animal é avançado para a próxima etapa. Por exemplo, um desempenho consistente e robusta na fase de formação alavanca retrátil é um excelente preditor do desempenho proficiente no "set" tarefa de discriminação. Em relação ao equipamento, apesar de todas as etapas são automatizadas, a intervenção do experimentador continua a ser necessário para confirmar que todos os componentes estão em pleno funcionamento. Por exemplo, teste de equipamento deve ser executado diariamente (ou mais do que uma vez por dia, se grande número de animais estão sendo testados) para garantir que todas as luzes, alavancas e sistemas de distribuição de recompensa estão operacionais. Em particular, as avarias em sistemas de distribuição de recompensa (especialmente dispensadores peletizada) pode afetar drasticamente o desempenho. Um invulgarmente elevado número de omissõesum determinado dia pode indicar um problema com o equipamento de fornecimento de recompensa, e, portanto, a saída de dados deve ser verificado todos os dias por um experimentador familiarizado com a tarefa e os níveis de desempenho esperados. Na ausência de um mau funcionamento do equipamento, um elevado número de omissões podem indicar outros problemas com a motivação ou a saúde animal. Se um animal é saudável, restrição alimentar pode ser aumentada para levar o animal para 80-85% do peso-feeding livre por um curto período de tempo até que o desempenho se recupera.
Estas tarefas definidas de mudança e de reversão pode ser usado em uma variedade de paradigmas experimentais. Por exemplo, os efeitos das manipulações, tais como lesões, tratamentos de desenvolvimento, manipulações dietéticas, terapêutica farmacológica de longa duração, ou modificações genéticas poderiam ser investigados. Embora o efeito de um tratamento sobre o palco-deslocamento conjunto ou inversão podem ser de interesse primário, notar que uma vez que tais tratamentos crónicos ou permanentes deve, necessariamente, ser administrados antes training começa, os efeitos em vários estágios de desempenho (em particular sobre a discriminação inicial ou "set") também devem ser examinados 21. O uso de manipulações agudas, tais como tratamentos farmacológicos ou inativações neuroanatómicos temporárias, são particularmente bem adequados para estas tarefas. Em tais casos, a adição de um terceiro grupo (como ilustrado na Figura 2) é útil; Assim, o grupo experimental primário recebe a manipulação dos juros sobre o dia da mudança ou reversão, enquanto um grupo de controle recebe a manipulação no dia da discriminação inicial ou "set" para testar grandes efeitos na aprendizagem, e um segundo grupo de controle recebe sem manipulação (ou tratamentos sham) em ambos os dias 20,22. Note-se que para tais estudos agudos de manipulação, é aconselhável combinar ratos para o desempenho durante o aprendizado do conjunto inicial e alocá-los para o grupo experimental e (segundo) grupo de controlo em conformidade. Este minimtruir a possibilidade de que as diferenças induzidas pelo tratamento no desempenho podem ser confundidos por variações individuais em quão prontamente ratos aprender a discriminar entre estímulos. Além disso, se um experimento requer testes de vários grupos ao longo de semanas ou meses, cada coorte deve incluir os animais de todos os grupos experimentais. Por exemplo, um estudo para testar os efeitos das manipulações farmacológicas agudas durante um turno pode requerer de 48 ratos no total e três grupos experimentais testadas, em três grupos de 16 animais cada. Neste caso, cada coorte deve conter 5-6 ratos em cada grupo experimental. O ideal é que as análises estatísticas devem incluir um fator que confirma que não havia diferenças no desempenho através de cada coorte de ratos. Finalmente, essas tarefas operantes pode ser particularmente útil para a aplicação de técnicas de gravação em vivo, incluindo microdialysis, voltametria, e eletrofisiologia, devido a componentes como o ambiente controlado, data precisa de estímulo Apresention e respostas, e os movimentos restritos dos animais que não estão disponíveis ou prática no labirinto cruz ou tarefas de escavação.
Offenlegungen
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Research described here was supported by a grant from the Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada to S.B.F.
Materials
| Name of Material/ Equipment | Company | Catalog Number | Comments/Description |
| Behavioral Chamber Package with Retractable Levers | Med Associates, Inc. | MED-008-B2 | Required components include two retractable levers, two stimulus lights, houselight, and reinforcement delivery system |
| MED-PC software | Med Associates, Inc. | SOF-735 | |
| MPC2XL software | Med Associates, Inc. | SOF-731 | Data transfer utility for importing raw data into Excel format |
| Dustless precision pellets, 45 mg, sugar | Bio-Serv | F0042 |
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