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Verhalten

जुनूनी बाध्यकारी विकार का एक चूहे मॉडल के रूप में संकेत क्षीणन

Published: January 09, 2015
doi:
10.3791/52287
, , ,
1School of Psychological Sciences,Tel-Aviv University, 2Sagol School of Neuroscience,Tel-Aviv University

Summary

इस पत्र में वर्णित प्रोटोकॉल का लक्ष्य जुनूनी बाध्यकारी विकार (ओसीडी) के अध्ययन के लिए चूहों में बाध्यकारी की तरह व्यवहार के लिए प्रेरित करने के लिए है। यह व्यवहार एक लीवर प्रेस प्रतिक्रिया खाद्य उत्पादन में प्रभावी था यह दर्शाता है कि एक संकेत attenuating से उपजी है।

Abstract

जुनूनी बाध्यकारी विकार (ओसीडी) का संकेत क्षीणन चूहे मॉडल में, लीवर दबाने के भोजन के लिए एक प्रतिक्रिया के संकेत के रूप में कार्य करता है जो एक यौगिक उत्तेजना की प्रस्तुति द्वारा पीछा किया जाता है। यह प्रतिक्रिया बाद में बिना भोजन (लीवर प्रेस प्रतिक्रिया उत्सर्जक चूहा) के बिना प्रोत्साहन के दोहराया प्रस्तुतियों द्वारा तनु है। अगले चरण में, लीवर दबाने विलुप्त होने की शर्तों के तहत मूल्यांकन किया है (यानी, कोई भोजन वितरित किया जाता है)। इस अवस्था में चूहों लीवर प्रेस के दो प्रकार के, एक इनाम इकट्ठा करने के लिए एक प्रयास के द्वारा पीछा कर रहे हैं कि उन लोगों के लिए, और नहीं कर रहे हैं कि उन प्रदर्शित करते हैं। बाद के मॉडल में बाध्यकारी की तरह व्यवहार के उपाय कर रहे हैं। चूहों प्रतिक्रिया के क्यू की क्षीणन का अनुभव नहीं है जो में एक नियंत्रण प्रक्रिया संकेत क्षीणन की और विलुप्त होने के प्रभाव के बीच भेद करने के लिए कार्य करता है। संकेत क्षीणन मॉडल ओसीडी के एक बेहद मान्य मॉडल है और कर रहे हैं कि बाध्यकारी की तरह व्यवहार और व्यवहार के बीच differentiates दोहराए लेकिन एनOT बाध्यकारी। इसके अलावा प्रक्रिया के दौरान एकत्र उपायों परीक्षण किया जा रहा समूहों के बीच मतभेद के लिए वैकल्पिक स्पष्टीकरण समाप्त करने, और अंतर-प्रयोगकर्ता परिवर्तनशीलता द्वारा, मात्रात्मक निष्पक्ष और अप्रभावित रहे हैं। इस मॉडल के बड़े नुकसान महंगे उपकरण, यह कुछ तकनीकी पता है कि कैसे और यह ओसीडी के अन्य मॉडल (11 दिन) की तुलना में समय लेने वाली है कि इस तथ्य की आवश्यकता है तथ्य यह है कि कर रहे हैं। मॉडल औषधीय और गैर औषधीय जोड़तोड़ की विरोधी या समर्थक बाध्यकारी प्रभाव का पता लगाने के लिए और बाध्यकारी व्यवहार के तंत्रिका सब्सट्रेट के अध्ययन के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है।

Introduction

सामान्य आबादी 1,2 के 3% – जुनूनी बाध्यकारी विकार (ओसीडी) 1 में प्रकट होता है कि एक प्रमुख मनोरोग विकार है। ओसीडी से पीड़ित लोगों के पास घुसपैठ बारम्बार, और अवांछित विचार (आग्रह) और / या दोहराए कर्मकांडों व्यवहार (मजबूरियों) 3। ओसीडी अंतर्निहित विशिष्ट नयूरोपथोलोगिकल तंत्र अभी भी पूरी तरह से समझ नहीं रहे हैं। हालांकि, serotonergic 4-7, डोपामिनर्जिक 8,9 और glutamatergic 10 प्रणालियों की भागीदारी इस विकार में प्रदर्शन किया गया है। इसके अलावा, पार्श्विका लोब भीतर orbitofrontal प्रांतस्था, सिंगुलेट प्रांतस्था, बेसल गैन्ग्लिया और क्षेत्रों में अपनी pathophysiology 7,11-13 में फंसाया गया है। अंत में, डिम्बग्रंथि हार्मोन के स्तर में उतार चढ़ाव से संबंधित जीवन की घटनाओं (जैसे, बच्चे के जन्म, ovulation के), सुझाव है कि ट्रिगर या महिलाओं के रोगियों 14-16 में ओसीडी ख़राब होने की सूचना दी गई है <उन्हें> डिम्बग्रंथि हार्मोन ओसीडी 17 में एक modulatory भूमिका निभाते हैं।

ओसीडी अंतर्निहित तंत्र खराब समझ रहे हैं, बारीकी से अपने व्यवहार और तंत्रिका अभिव्यक्तियों कि नकल उपयुक्त पशु मॉडल का उपयोग अपनी जैविक आधार के हमारे ज्ञान को आगे बढ़ाने के लिए आवश्यक है। इसके अलावा, इस तरह के मॉडल के उपचार की नई लाइनों के विकास के लिए योगदान करते हैं। कई रोगियों को या तो उपचार प्रतिरोधी या अनुभव लक्षण 18,19 का केवल एक आंशिक उन्मूलन कर रहे हैं, क्योंकि यह ओसीडी के मामले में विशेष रूप से प्रासंगिक है। दरअसल, हाल के वर्षों में, (20-28 में समीक्षा) ओसीडी के आनुवंशिक, औषधीय और व्यवहार पशु मॉडल का विस्तार किया है और इस बीमारी के हमारे ज्ञान को उन्नत किया है।

ओसीडी के सबसे बड़े पैमाने पर इस्तेमाल व्यवहार पशु मॉडलों में से एक संकेत क्षीणन चूहे मॉडल है (समीक्षा के लिए, 29 देखें)। मॉडल के पीछे सैद्धांतिक धारणा प्रतिक्रिया में एक घाटे जुड़े यह है किलक्ष्य का निर्देशन व्यवहार का एक सफल प्रदर्शन के साथ प्रतिक्रियाओं 30-37 बाध्यकारी होता है। जोएल और उनके सहयोगियों ने 28 द्वारा विकसित मॉडल, चूहों में स्फूर्त व्यवहार पर आधारित है। प्रारंभिक प्रशिक्षण के दौरान, चूहों एक लीवर दबाने के बाद एक खाद्य गोली के साथ पुरस्कृत कर रहे हैं। एक सफल लीवर प्रेस अलावा एक पत्रिका प्रकाश और एक स्वर की शुरुआत हो सके। यह लीवर प्रेस प्रतिक्रिया भोजन का वितरण करने के लिए प्रेरित किया है कि राय के साथ चूहे प्रदान करता है। अगला, इनाम के वितरण के संकेत करने के लिए प्रोत्साहन की क्षमता जानबूझकर बार-बार इनाम के बिना इसे पेश की कमी हुई है (महत्वपूर्ण बात, बॉक्स में कोई लीवर इस स्तर पर कर रहे हैं)। बाध्यकारी की तरह व्यवहार प्रशिक्षण के अंतिम चरण पर उभर रहे हैं। विलुप्त होने की शर्तों के तहत किया जाता है जो इस परीक्षण के चरण के दौरान, एक लीवर प्रेस नहीं है लेकिन खाद्य इनाम की उत्तेजना की प्रस्तुति द्वारा पीछा किया जाता है। "बाध्यकारी व्यवहार" कई लीवर प्रेस के रूप में व्यक्त किया जाता है, जो चूहे डो के बादइनाम इकट्ठा करने की कोशिश नहीं है। AN / विरोधी समर्थक बाध्यकारी प्रभाव "बाध्यकारी" लीवर प्रेस की संख्या में कमी / वृद्धि के रूप में व्यक्त किया जाता है। संकेत क्षीणन विलुप्त होने के शामिल है, यह संकेत क्षीणन के प्रभाव के बीच और विलुप्त होने से प्रति का भेद करने के लिए महत्वपूर्ण है। इसलिए एक नियंत्रण समूह (नियमित विलुप्त होने के समूह) में यौगिक उत्तेजना परीक्षण चरण के लिए पहले तनु नहीं है। एक विरोधी / समर्थक बाध्यकारी प्रभाव पड़ता है कि इलाज में इस समूह में "बाध्यकारी" लीवर प्रेस की संख्या में परिवर्तन नहीं करना चाहिए। (अतिरिक्त जानकारी के लिए, 29 देखें)।

"बाध्यकारी" लीवर प्रेस ओसीडी रोगियों द्वारा प्रदर्शित बाध्यकारी व्यवहार की अतिरंजित और अनावश्यक प्रकृति की नकल। इसलिए, संकेत क्षीणन मॉडल अच्छा चेहरा वैधता को प्रदर्शित करता है। इसके अलावा, इस मॉडल के साथ किए गए अध्ययन में यह अच्छा भविष्य कहनेवाला है और (20,21 में समीक्षा) वैधता का निर्माण करता है। मॉडल के पीredictive वैधता एक विरोधी बाध्यकारी है करने के लिए बाध्यकारी लीवर दबाने जुनूनी बाध्यकारी लक्षण 38,39, साथ ही द्वारा पाया गया है जो सबथैलेमिक नाभिक 40, के उच्च आवृत्ति उत्तेजना उन्नति के लिए जाना जाता दवाओं से तनु है कि दिखाने के अध्ययन से निकला मानव ओसीडी रोगियों 41,42 में प्रभाव। इसके अलावा, ओसीडी के उपचार में अक्षम हैं कि कई दवाओं मॉडल 38,39 में एक एंटी-बाध्यकारी प्रभाव डालती नहीं पाया गया है। पढ़ाई इसी तरह की तंत्रिका तंत्र ओसीडी लक्षणों में और चूहों में संकेत क्षीणन द्वारा प्रेरित बाध्यकारी की तरह व्यवहार में दोनों शामिल हैं संकेत मिलता है कि क्योंकि मॉडल भी अच्छा निर्माण वैधता को प्रदर्शित करता है। इस प्रकार, serotonergic 43-46, डोपामिनर्जिक 39,46 और glutamatergic 47 प्रणालियों की भागीदारी है, साथ ही बाध्यकारी लीवर दबाने में प्रदर्शन किया गया है 40,44,48-50 ओसीडी से संबंधित मस्तिष्क क्षेत्रों की भागीदारी। इसके अलावा, डिम्बग्रंथिहार्मोन बाध्यकारी लीवर दबाने महिलाओं 51 में व्यवस्थित करना पाया गया है। इसलिए, संकेत क्षीणन मॉडल ओसीडी के तंत्रिका substrates के खोज के लिए और उपन्यास विरोधी बाध्यकारी उपचारों स्क्रीनिंग के लिए एक शक्तिशाली उपकरण है। संकेत क्षीणन मॉडल के नैदानिक ​​संबद्ध और ओसीडी अनुसंधान के क्षेत्र में अपनी उपयोगिता और आवेदन की एक पूरी तरह से चर्चा के लिए, 20-22,29 देखते हैं।

Protocol

नोट: सभी प्रयोगात्मक प्रोटोकॉल तेल अवीव विश्वविद्यालय, इस्राएल के संस्थागत पशु की देखभाल और उपयोग समिति के दिशा निर्देशों के लिए पुष्टि, और एनआईएच के दिशा निर्देशों के। सभी प्रयासों प्रयुक्त जानवर और उनकी पीड़ा की संख्या कम करने के लिए किए गए थे। 1. पशु तैयारी एक 12 घंटा / प्रकाश अंधेरे चक्र के साथ एक कमरे में सदन चूहों। प्रयोगात्मक प्रक्रिया के दौरान स्वतंत्र रूप से उपलब्ध पानी के साथ एक 22 घंटा खाद्य प्रतिबंध के समय पर चूहों को बनाए रखने। अपने शरीर के वजन (विकास घटता पर आधारित, मुक्त खिला चूहों के वजन के 90% से नीचे कम नहीं है कि यह सुनिश्चित करने के लिए एक सप्ताह में दो बार चूहों का वजन जैसे, हरलन, http://www.harlan.com/models/spraguedawley। एएसपी )। जिसका शरीर का वजन कम हो जाता है चूहों को बाहर निकालें। 2. सेट अप दो बगल के कमरे का प्रयोग करें। एक के लिए एक "प्रतीक्षा कक्ष" च के रूप में इस्तेमाल किया जाएगाया व्यवहार का परीक्षण करने से पहले चूहों पकड़े, और प्रक्रिया से बाहर ले जाने के लिए अन्य। इस कमरे में स्फूर्त कक्षों घर होगा। नोट: प्रतीक्षालय में चूहों स्फूर्त कक्षों द्वारा उत्पन्न टन करने के लिए संपर्क में नहीं हैं कि सुनिश्चित करें। ग्रिड मंजिल और एक hinged Perspex पैनल के माध्यम से सुलभ एक 45 मिलीग्राम भोजन गोली बचाता है जो एक फूड पत्रिका के साथ स्फूर्त कक्षों का प्रयोग करें। नोट: काज के खुलने एक माइक्रो स्विच को सक्रिय करता है; 3 डब्ल्यू हल्का खाना पत्रिका रोशन करने के लिए; दो त्यागने योग्य लीवर (4 सेमी चौड़ा, ओर दीवारों से 2.8 सेमी, खाद्य पत्रिका के प्रत्येक पक्ष पर 7.5 सेमी और फर्श से 5 सेमी तैनात); छत पर स्थित एक घर में प्रकाश कक्षों रोशन करने के लिए; एक ऑडियो संकेत डिवाइस एक 80 डीबी, 2.8 किलोहर्ट्ज़ टोन का उत्पादन करने के लिए। Ventilating प्रशंसकों के साथ ध्वनि तनु बक्से में स्फूर्त कक्षों सीट प्रत्येक बॉक्स के किनारे पर मुहिम शुरू की। सटीक सत्र पैरामीटर के साथ प्रयोग की शुरुआत करने से पहले, पूर्व कार्यक्रम में सभी प्रशिक्षण चरणोंप्रासंगिक के रूप में भी स्वतः ही स्फूर्त कक्षों को सक्रिय करता है जो कंप्यूटर नियंत्रण और एक नामित सॉफ्टवेयर का उपयोग कर प्रत्येक चरण के लिए प्रयोग की दौड़ के दौरान एकत्रित सभी प्रासंगिक डेटा रिकॉर्ड। नोट: प्रत्येक प्रशिक्षण चरण के लिए मानकों (पत्रिका प्रशिक्षण, लीवर प्रेस प्रशिक्षण, संकेत क्षीणन, परीक्षण) पूरी तरह से नीचे विस्तृत रहे हैं। इन मानकों में जो सटीक फैशन पूर्व क्रमादेशित उपयोग में सॉफ्टवेयर और हार्डवेयर पर निर्भर है। 3. हैंडलिंग और खाद्य प्रतिबंध 5 दिन पहले प्रयोगात्मक प्रक्रिया की शुरुआत करने के लिए, दैनिक के बारे में 2 मिनट के लिए चूहों को संभाल लेना। से निपटने के पहले दिन की शुरुआत से एक 22 घंटा खाद्य प्रतिबंध अनुसूची लॉन्च। चूहों जल्दी ही आधे से अधिक एक घंटे से निपटने / व्यवहार प्रशिक्षण की समाप्ति के बाद कोई उनके घर पिंजरों में 2 घंटे के लिए भोजन के लिए उपयोग की अनुमति दें। नोट: चूहों पानी यथेच्छ जब उनके घर पिंजरों में, और विशेष रूप से दो घंटा feedi के दौरान किया है कि यह सुनिश्चित करेंवे पानी के बिना ठीक से नहीं खा जाएगा के रूप में एनजी अवधि,। एक छोटी सी ट्रे पर 30 खाद्य छर्रों और चूहों घर पिंजरे में ट्रे जगह – से निपटने के पिछले तीन दिनों में 20 जगह है। प्रत्येक चूहे कम से कम दो छर्रों का उपभोग करने के लिए मनाया गया है के बाद ही पिंजरे से ट्रे निकालें। नोट: बाद में, स्फूर्त प्रशिक्षण के लिए सुदृढीकरण के रूप में छर्रों का उपयोग करें। 4. प्रशिक्षण प्रक्रिया चूहों के लिए आदेश परीक्षण पर्यावरण को आदत प्राप्त करने के लिए, इंतज़ार कर रहे कमरे में व्यवहार परीक्षण करने के लिए कम से कम 15 मिनट पहले उनके घर पिंजरों में चूहों परिवहन। पत्रिका सेवाएँ (दिनों 1-3)। वे चूहे के लिए दिखाई दे रहे हैं इतना है कि पत्रिका के प्रशिक्षण के 1 दिन, भोजन पत्रिका में खाना छर्रों के लिए पर्याप्त मात्रा में डाल दिया। नोट: ऐसा करने के लिए एक ही रास्ता है कि वे hinged Perspex पैनल थोड़ा खुला रहने के कारण है कि इतने छर्रों जगह है। पत्रिका प्रशिक्षण कार्यक्रम कंप्यूट इतना है कि घर निम्न आय वर्गएचटी प्रत्येक परीक्षण और एक एकल भोजन गोली के शुरू में अपने आप चालू हो जाता है एक साथ पत्रिका प्रकाश और एक स्वर से मिलकर एक यौगिक उत्तेजना की शुरुआत के साथ, एक 5 सेकंड चर देरी निम्नलिखित खाद्य पत्रिका में गिरा दिया है। चूहे का सिर भोजन पत्रिका (एकत्र परीक्षण) या जो भी पहले आए 15 सेकंड (uncollected परीक्षण), बाद में प्रवेश करती है के बाद बंद करने के लिए यौगिक उत्तेजना और घर प्रकाश कंप्यूट। प्रत्येक परीक्षण परिभाषित एक 30 सेकंड अंतर परीक्षण अंतराल के बाद होगा। स्फूर्त कक्षों में चूहों प्लेस और 5 मिनट बाद में चूहों के सभी छर्रों एकत्र किया है कि मैन्युअल रूप से सत्यापित। यदि हां, तो प्रशिक्षण कार्यक्रम को सक्रिय करें। यदि नहीं, तो एक अतिरिक्त 5 मिनट के लिए अनुमति देते हैं। चूहा 30 एकत्र परीक्षण पूरा कर लिया है या 40 परीक्षणों की कुल बाद प्राप्त किया गया है या तो बाद चल रहे बंद करने के लिए पत्रिका प्रशिक्षण सत्र के कार्यक्रम। पत्रिका प्रशिक्षण के 3 दिन पर चूहों 32 टी के एक कुल 30 एकत्र परीक्षणों प्रदर्शन सुनिश्चित करना है किज्यादा से ज्यादा rials। प्रशिक्षण दिन के अंत में एक और पूर्ण प्रशिक्षण सत्र के लिए स्फूर्त कक्षों को इस कसौटी को प्राप्त करने में विफल है कि चूहों लौटें। नोट: असफल कि भागो चूहों लीवर प्रेस प्रशिक्षण के पहले दिन की सुबह पत्रिका प्रशिक्षण के अंतिम दिन पर एक अतिरिक्त सत्र के बाद इस कसौटी तक पहुँचने के लिए। कसौटी तक पहुंचने में विफल है कि चूहों को बाहर निकालें। लीवर प्रेस प्रशिक्षण – पूर्व प्रशिक्षण चरण (4 दिन): एक मुक्त स्फूर्त अनुसूची पर लीवर दबाने। स्फूर्त कक्षों में चूहों रखने से पहले प्रशिक्षण कार्यक्रम को सक्रिय करें। प्रबलित लीवर कक्ष में मौजूद है और घर प्रकाश पूरे प्रशिक्षण सत्र के दौरान और गैर प्रबलित लीवर हमेशा से मुकर गया है उस पर इतना है कि कार्यक्रम कंप्यूट। नोट: चूहों भर में लीवर (वाम / अधिकार) की ओर counterbalance और प्रयोगात्मक प्रक्रिया के दौरान प्रत्येक चूहे के लिए निरंतर रखने के लिए। लीवर पर कुछ छर्रों रखो और में एक चूहे की जगहचैंबर। , छर्रों का संग्रह एक भी भोजन गोली के वितरण और यौगिक उत्तेजना की शुरुआत ट्रिगर, जबकि यह संयोग लीवर प्रेस जब तक चूहे लीवर क्षेत्र का पता लगाने के लिए अनुमति दें। यौगिक उत्तेजना भोजन पत्रिका (पूरा परीक्षण) या 15 सेकंड (अपूर्ण परीक्षण) के बाद, जो भी पहले आता है में प्रवेश करती है चूहे के सिर के बाद बंद कर दिया है इतना है कि कार्यक्रम कंप्यूट। चूहा 30 पूरा परीक्षणों पर पहुँच गया है के बाद चल रहे बंद करने के लिए सत्र कार्यक्रम। लीवर पर 4 छर्रों और एक और 20 मिनट के लिए प्रतीक्षा – एक चूहा 30 मिनट के भीतर इस कसौटी तक पहुँच नहीं है, तो 3 डाल दिया। एक चूहे 30 परीक्षणों को पूरा करने में विफल रहता है, तो प्रशिक्षण दिन के अंत में अतिरिक्त प्रशिक्षण के लिए स्फूर्त चैम्बर के लिए यह वापसी। नोट: लीवर प्रेस प्रशिक्षण के पहले दिन की सुबह फिर से अतिरिक्त पूर्व प्रशिक्षण सत्र के बाद इस कसौटी तक पहुंचने में विफल है कि रन चूहों। कसौटी तक पहुंचने में विफल है कि चूहों को बाहर निकालें। आम तौर पर, लगभग सभी आरएटीएस लीवर दबाने पूर्व प्रशिक्षण के तीन सत्र के बाद (सबसे पहले सत्र के भीतर करना) के अधिग्रहण। हालांकि, जानवरों लीवर दबाने, उपयोग को आकार देने प्राप्त करने में अधिक समस्या आती है तो। आकार देने के दौरान खुला ध्वनि तनु बॉक्स का दरवाजा रखने के लिए और स्फूर्त कक्ष में चूहा पालन। चूहा दृष्टिकोण जब लीवर एक भोजन गोली के वितरण और यौगिक उत्तेजना की शुरुआत सक्रिय करने के लिए सॉफ्टवेयर का उपयोग करें। इसलिए बार बार करते। शुरुआत में, यह लीवर के आसपास के क्षेत्र में है जब चूहे को सुदृढ़ है, लेकिन यह लीवर के साथ वास्तविक शारीरिक संपर्क में आता है केवल जब धीरे-धीरे इसे मजबूत शुरू, और अंत में केवल यह प्रेस करने के लिए प्रयास करता सुदृढ़। नोट: शेपिंग एक समय लग सकता है। जितना संभव हो सके शांत रहें। लीवर प्रेस प्रशिक्षण (दिनों 5-7): एक असतत परीक्षण अनुसूची पर लीवर दबाने। प्रत्येक परीक्षण की शुरुआत बाद में घर में प्रकाश और 5 सेकंड के शुरू होने से संकेत है कि ताकि दोनों, कार्यक्रम कंप्यूटलीवर चेंबर में पेश कर रहे हैं। एक साथ यौगिक उत्तेजना की प्रस्तुति के साथ, पत्रिका में एक भी भोजन गोली के वितरण को ट्रिगर गैर प्रबलित लीवर (एनआरएल) पर प्रतिक्रियाएं प्रबलित लीवर पर कोई प्रोग्राम परिणामों और प्रेस है कि सुनिश्चित करें। चूहे का सिर भोजन पत्रिका में प्रवेश करती है या 15 सेकंड बीतने के बाद लीवर मुकर रहे हैं और बाद यौगिक उत्तेजना और घर प्रकाश बंद कर दिया जाता है। यह एक 30 सेकंड अंतर परीक्षण अंतराल के द्वारा पीछा किया जाता है ताकि प्रत्येक परीक्षण को परिभाषित करें। लीवर प्रेस प्रशिक्षण (5 दिन) यौगिक उत्तेजना को परिभाषित के पहले दिन पर लीवर प्रेस प्रतिक्रिया के अधिग्रहण की सुविधा के लिए 15 सेकंड के बाद बंद कर दिया जाए। निम्नलिखित दो दिन (दिन 6-7) पर उस पत्रिका प्रविष्टि बारीकी से लीवर प्रेस प्रतिक्रियाएं इस प्रकार है सुनिश्चित करने के लिए केवल 10 सेकंड पिछले करने के लिए यौगिक उत्तेजना को परिभाषित। स्फूर्त कक्षों में चूहों रखें, और उसके बाद प्रशिक्षण कार्यक्रम को सक्रिय करें। <li> कार्यक्रम लीवर प्रेस प्रशिक्षण सत्र चल रहा रोकने के लिए या तो एक चूहे प्रबलित लीवर (आरएल) दबाया और खाद्य गोली (पूरा परीक्षण) एकत्र 40 गुना या 60 परीक्षणों की कुल प्राप्त किया गया है के बाद के बाद। लीवर प्रेस प्रशिक्षण के अंतिम दिन अधिक से अधिक 42 कुल परीक्षणों की कुल के बाहर 40 परीक्षणों यकीन है कि चूहों से पूरा करें। एक चूहे की इस कसौटी तक पहुँचने में विफल रहता है, तो दिन के अंत में एक अतिरिक्त प्रशिक्षण सत्र के लिए स्फूर्त चैम्बर के लिए यह वापसी। नोट: लीवर प्रेस प्रशिक्षण के अंतिम दिन पर एक अतिरिक्त सत्र के बाद इस कसौटी तक पहुंचने में विफल है कि चूहों को बाहर निकालें। लीवर प्रेस प्रशिक्षण रिकॉर्ड के अंतिम दिन प्रत्येक परीक्षण पर पदक मिला लीवर प्रेस की संख्या पर, यानी, आर एल (अतिरिक्त लीवर प्रेस) पर पहली प्रतिक्रिया के बाद प्रेस की संख्या। बेतरतीब ढंग से प्रयोगात्मक समूहों के लिए चूहों का आवंटन। उदाहरण के लिए, पढ़ाई में (टेस्ट चरण के समय में प्रयोगात्मक हेरफेर का आयोजन करते हैंखंड 4.5),) में गड़बड़ी के बिना / हेरफेर के साथ हेरफेर के मुख्य कारकों (साथ विचरण (एनोवा) के विश्लेषण का उपयोग करें) एक दवा की भारी प्रभाव का परीक्षण और प्रक्रिया (पोस्ट-प्रशिक्षण संकेत क्षीणन, PTSA / नियमित रूप से विलुप्त होने के लिए, रे, देखने का विश्लेषण करने के लिए गोली संग्रह द्वारा पीछा अत्यधिक लीवर प्रेस की संख्या (नाम अत्यधिक लीवर प्रेस-पूरा है, ELP-सी) और संकेत क्षीणन चरण की शुरुआत से पहले लीवर प्रेस प्रशिक्षण के अंतिम दिन पर unpressed परीक्षणों। इस उपाय में समूहों के बीच कोई सांख्यिकीय महत्वपूर्ण मतभेद रहे हैं कि सुनिश्चित करें। नोट: आमतौर पर, वहाँ अतिरिक्त लीवर प्रेस के एक उच्च संख्या के साथ ही कुछ चूहों हैं, इसलिए इन चूहों के बिना समूहों की तुलना करें। इसके अलावा, अतिरिक्त प्रशिक्षण लिया था कि चूहों के रूप में संभव के रूप में समान रूप से समूहों के बीच वितरित कर रहे हैं कि सुनिश्चित करें। संकेत क्षीणन / नियमित विलुप्त होने (दिनों 8-10)। एक आईडीई में प्रक्रिया चलाने1 दिन पर पत्रिका के प्रशिक्षण के लिए ntical तरीके – दो अपवादों के साथ 3: कोई भोजन गोली यौगिक उत्तेजना की शुरुआत निम्नलिखित खाद्य पत्रिका के लिए दिया जाता है, ताकि गोली निकालने की मशीन खाली। यौगिक उत्तेजना 10 सेकंड के बाद बंद कर दिया और नहीं 15 सेकंड के बाद इतना है कि प्रासंगिक मंच कार्यक्रम। आरएल और एनआरएल दोनों प्रशिक्षण सत्र के दौरान मुकर रहना सुनिश्चित करें। 30 परीक्षणों से मिलकर प्रत्येक संकेत क्षीणन प्रशिक्षण सत्र सुनिश्चित करें। प्रशिक्षण के अंतिम दिन पर यकीन चूहों एक खाद्य गोली (यानी, यौगिक उत्तेजना की शुरुआत निम्न भोजन पत्रिका में उनके सिर डालें) से अधिक नहीं 14 बार एकत्र करने का प्रयास करते हैं। दिन के अंत में एक अतिरिक्त प्रशिक्षण सत्र के लिए स्फूर्त कक्षों को इस कसौटी को प्राप्त करने में विफल रहा है कि चूहों लौटें। नोट: इस स्तर पर कसौटी तक पहुंचने में विफल है कि चूहों बाहर नहीं करते। करने के लिए नियमित रूप से विलुप्त होने के दौर से गुजर चूहों लाओ"प्रतीक्षा कक्ष" और संकेत क्षीणन चरण की औसत अवधि के बराबर अवधि के लिए उनके घर पिंजरों में उन्हें छोड़ दें। संकेत के तीन सत्रों पर पूरा परीक्षणों की संख्या का विश्लेषण करने के लिए – (3 1 सत्र) और प्रक्रिया (PTSA / आरई) और सत्र के एक दोहराया उपायों कारक (हेरफेर के बिना / हेरफेर के साथ) में गड़बड़ी की मुख्य कारकों के साथ एक मिश्रित एनोवा का प्रयोग करें क्षीणन चरण। परीक्षण के स्तर पर प्रदर्शन में मतभेद पहले के एक अंतर का एक परिणाम नहीं कर रहे हैं कि सुनिश्चित करें। टेस्ट (11 दिन): लीवर प्रेस प्रशिक्षण के लिए एक समान तरीके से प्रक्रिया चलाने, लेकिन विलुप्त होने की शर्तों के तहत, यानी, यौगिक उत्तेजना की प्रस्तुति में आरएल परिणाम दबाने, लेकिन कोई खाद्य गोली क्योंकि भोजन पत्रिका के लिए दिया जाता है औषधि खाली है। आमतौर पर महिलाओं को अभी भी respo, क्योंकि पुरुषों के लिए 50 परीक्षणों और महिलाओं के लिए 60 परीक्षणों से मिलकर परीक्षण सत्र कंप्यूटएन डी 50 परीक्षणों के बाद। दोनों लिंगों इसी अध्ययन (अनुशंसित) में किया जाता है हालांकि, अगर है, तो सभी विषयों के लिए 60 परीक्षणों दे। लीजिए (अत्यधिक लीवर प्रेस-अपूर्ण है, ELP-यू नाम) पत्रिका प्रविष्टि के द्वारा पीछा नहीं कर रहे थे कि अत्यधिक लीवर प्रेस की संख्या; पत्रिका प्रविष्टि (यानी, ELP-सी) के द्वारा पीछा किया गया था कि अत्यधिक लीवर प्रेस की संख्या; एनआरएल पर लीवर प्रेस की संख्या; और नाक-pokes की संख्या (यानी, समय की संख्या चूहा खाना पत्रिका में उसके सिर डाला। (हेरफेर के बिना / हेरफेर के साथ) में गड़बड़ी की मुख्य कारकों के साथ विचरण (एनोवा) का विश्लेषण का उपयोग टेस्ट मंच पर चूहों 'के प्रदर्शन का विश्लेषण और प्रक्रिया (PTSA / आरई) ELP-सी है, ELP-यू, की संख्या की संख्या पर प्रदर्शन पूरा, अपूर्ण और unpressed परीक्षणों, और गैर प्रबलित लीवर पर नाक-pokes और प्रेस की संख्या। इलाज समूह वाई की तुलना पद हॉक विश्लेषण के साथ महत्वपूर्ण बातचीत का पालन करेंप्रत्येक प्रक्रिया के भीतर, गैर इलाज / नियंत्रण समूह वें। नोट: हेरफेर का सही मापदंडों ज्ञात नहीं कर रहे हैं (उदाहरण के लिए, प्रासंगिक दवा की खुराक, बिजली की उत्तेजना के मापदंडों) और PTSA प्रक्रिया में हेरफेर के प्रभाव, पशुओं की संख्या को कम करने के लिए परीक्षण के क्रम में ही, विभिन्न का उपयोग कर मानकों (जैसे, कई दवा खुराक का उपयोग करते हुए)। व्यवहार को खत्म जवाब देने के बिना इष्टतम मानकों, वह यह है कि ELP-यू की संख्या पर सबसे बड़ा प्रभाव डालती है कि मानकों, का पता लगाएं, और फिर एक पूर्ण प्रयोगात्मक डिजाइन (PTSA और आरई) चलाते हैं।

Representative Results

निम्न परिणाम एट अल।, 2007 में 52 Brimberg पर आधारित हैं। सभी आंकड़े एल्सेविअर से अनुमति के साथ फिर से मुद्रित कर रहे हैं। इस अध्ययन में हम Sprague Dawley (एसडी) संकेत क्षीणन मॉडल में नर चूहों के व्यवहार का परीक्षण किया। सबसे पहले, प्रयोग एक में, हम (एन = 10 समूह के अनुसार) PTSA प्रक्रिया में चयनात्मक serotonin reuptake अवरोध करनेवाला (SSRI) paroxetine की तीन खुराक के प्रभाव का परीक्षण किया। टेस्ट में paroxetine खुराक dependently ELP-सी की संख्या में कमी (चित्रा 1 ए, एनोवा खुराक, एफ (3,22) = 5.15, पी <0.01 की एक signi फाई खिचड़ी भाषा मुख्य प्रभाव झुकेंगे) और ELP-यू (चित्रा 1 बी, एनोवा खुराक, एफ (3,22) = 7.99, पी <0.001) की एक signi फाई खिचड़ी भाषा मुख्य प्रभाव झुकेंगे। चित्रा 1. यह आंकड़ा एक प्रतिनिधि खुराक प्रतिक्रिया ऍक्स्प से पता चलता हैeriment संकेत क्षीणन निम्नलिखित ELP-सी और नर चूहों के ELP-यू पर SSRI paroxetine के विभिन्न खुराक के प्रभाव की तुलना। मतलब है और अतिरिक्त लीवर की संख्या के मानक त्रुटि (ए) पत्रिका प्रविष्टि (अतिरिक्त लीवर प्रेस द्वारा पीछा किया गया था कि प्रेस पूरा परीक्षणों में; ELP-यू) के वाहन या 1, 5 या 10 मिलीग्राम के साथ इलाज चूहों paroxetine की / किलो की कसौटी पर दिन पर; ELP-सी) और (बी) पत्रिका प्रविष्टि (अपूर्ण परीक्षणों में अतिरिक्त लीवर प्रेस द्वारा पीछा नहीं कर रहे थे PTSA प्रक्रिया की। 52 से अनुमति के साथ फिर से छपी। प्रयोग दो में हम PTSA और आरई प्रक्रियाओं (एन प्रति समूह = 10) दोनों में प्रयोग 1 (5 मिलीग्राम / किग्रा) में सबसे अधिक प्रभावी था कि दवा की खुराक का परीक्षण किया। टेस्ट में paroxetine PTSA और आरई प्रक्रियाओं (2A चित्रा दोनों में ELP-सी की संख्या में कमी आई, दो तरह एनोवा, प्रक्रिया का मुख्य प्रभाव, एफ (1,32) = 6.50, पी <0.05, दवा का मुख्य प्रभाव एफ (1,32) = 8.69, पी <0.01; प्रक्रिया एक्समुख्य प्रभाव; दवा बातचीत, एफ (1,32) = 0.43, पी = 0.52) और इसके अलावा में PTSA में ELP-यू की संख्या में कमी आई है, लेकिन नहीं कर रहे हैं प्रक्रिया में (चित्रा 2 बी, यानी एक विरोधी बाध्यकारी प्रभाव exerted दवा का मुख्य प्रभाव, एफ (1,32) = 5.75, पी <0.05; प्रक्रिया, एफ (1,32) = 9.60, पी <0.005 की प्रक्रिया एक्स दवा बातचीत, एफ (1,32) = 4.83, पी < 0.05)। चित्रा 2. यह आंकड़ा ELP-सी और saline- की ELP-यू और paroxetine उजागर नर चूहों पर संकेत क्षीणन और नियमित रूप से विलुप्त होने के प्रभाव की तुलना में एक प्रतिनिधि प्रयोग से पता चलता है। मतलब है और (ए) ELP-सी की संख्या के मानक त्रुटि और (बी) PTSA और आरई प्रक्रियाओं की कसौटी पर दिन पर वाहन या paroxetine के 5 मिलीग्राम / किग्रा के साथ इलाज चूहों के ELP-यू। 52 से अनुमति के साथ फिर से छपी।

Discussion

ओसीडी के संकेत क्षीणन चूहे मॉडल बाध्यकारी की तरह व्यवहार के अध्ययन के लिए एक शक्तिशाली व्यवहार मॉडल है। मॉडल उच्च चेहरा, भविष्य कहनेवाला प्रदर्शित करता है और वैधता 20,21 का निर्माण, और बड़े पैमाने पर इस व्यवहार 39,43-45,48 के तंत्रिका substrates के अध्ययन करने के लिए इस्तेमाल किया गया है, औषधीय जोड़तोड़ 38,39,43,47,53 करने के लिए अपनी प्रतिक्रिया, 54 और डिम्बग्रंथि हार्मोन 51 से गहरी मस्तिष्क प्रोत्साहन 40,46,50 और उसके मॉडुलन के लिए। इस प्रकार, इस मॉडल ओसीडी के अध्ययन के लिए एक उपयोगी पशु मॉडल है।

बाध्यकारी लीवर दबाने संकेत क्षीणन मॉडल में (जैसे विलुप्त होने फट और perseverative व्यवहार के रूप में) अन्य प्रयोगात्मक प्रेरित दोहराए व्यवहार पर कई फायदे हैं। सबसे पहले, लीवर दबाने मनुष्यों में बाध्यकारी व्यवहार करने के लिए अच्छी तरह से अक्सर के रूप में बाध्यकारी की तरह करने के लिए भेजा जाता है जो अन्य दोहराए व्यवहार, की वैधता जबकि स्थापित किया गया है बाध्यकारी की प्रासंगिकता कम है या20-22 परीक्षण किया गया कभी नहीं किया है। विशेष रूप से, व्यवहार पुनरावृत्ति / perseveration विभिन्न मानसिक विकारों 55-62 और इसलिए द्वारा साझा एक घटना है, के रूप में बाध्यकारी की तरह लक्ष्य व्यवहार के उचित सत्यापन के लिए महत्वपूर्ण है। इसके अलावा, विभिन्न व्यवहार उपायों बाध्यकारी में मतभेद के लिए वैकल्पिक स्पष्टीकरण को नष्ट करने में मदद (यानी, गैर प्रबलित लीवर या के सामान्य संख्या पर प्रेस की संख्या चूहों टेस्ट चरण के दौरान प्रदर्शन नाक-pokes) PTSA प्रक्रिया के दौरान एकत्र लीवर दबाने समूहों के बीच का परीक्षण किया जा रहा है। उदाहरण के लिए, अत्यधिक लीवर दबाने यह सबसे अधिक संभावना गैर प्रबलित लीवर पर प्रेस की संख्या में वृद्धि के साथ किया जाएगा, जो मामले में मोटर गतिविधि में एक सामान्य वृद्धि हुई है, प्रतिबिंबित कर सकते हैं (इस प्रकार, इस उपाय भी परीक्षण करने की आवश्यकता समाप्त इस तरह के खुले क्षेत्र परीक्षण के रूप में अतिरिक्त प्रक्रियाओं में चूहों)। दूसरी ओर, नाक-पी की संख्या में सामान्य वृद्धि को बढ़ावा जोड़तोड़ जोचूहों प्रदर्शन okes में कमी करने के लिए नेतृत्व की संभावना है बाध्यकारी लीवर दबाने वे एक वास्तविक विरोधी बाध्यकारी प्रभाव के पास नहीं है, भले ही। यहां तक ​​कि टेस्ट से पहले एकत्र अतिरिक्त उपाय (लीवर प्रेस प्रशिक्षण चरण के दौरान अत्यधिक लीवर प्रेस, संकेत क्षीणन चरण के दौरान पूरा परीक्षण) संभावना को खत्म करने के लिए प्रयोगकर्ता की अनुमति देता है कि पूर्व में मतभेद से टेस्ट चरण स्टेम पर समूहों के बीच कोई मतभेद सीखने। विशेष रूप से, प्रक्रिया के विभिन्न चरणों के दौरान एकत्र सभी उपायों अंतर-प्रयोगकर्ता परिवर्तनशीलता से मात्रात्मक, और इसलिए निष्पक्ष, नहीं व्यक्तिपरक व्याख्या करने के लिए दिया जाता है और अप्रभावित रहे हैं।

संकेत क्षीणन मॉडल का एक नुकसान यह विशेष उपकरण (कंप्यूटर संचालित स्फूर्त बॉक्स, इन बक्सों के ऑपरेशन के लिए उपयुक्त सॉफ्टवेयर, आदि) की आवश्यकता है कि इस तथ्य है। यह, प्रवीण कुशल कर्मियों की आवश्यकता होती है, प्रदर्शन करने के लिए यह महंगा है और कुछ हद तक जटिल दोनों बनाता हैविज्ञापन-ओल समस्या निवारण में और उपकरणों के दिन-प्रतिदिन के रखरखाव में दोनों। इसके अलावा, क्योंकि मॉडल बल्कि सहज व्यवहार से सीखा है पर आधारित है, और यह कई चरणों के होते हैं, क्योंकि यह अपेक्षाकृत समय लेने वाली (11 दिन) ओसीडी के अन्य पशु मॉडलों में से कुछ की तुलना में जब है। हालांकि, हमारे अनुभव में, उचित प्रशिक्षण के साथ विशेषज्ञता काफी आसानी से हासिल कर रहे हैं प्रक्रिया के प्रदर्शन के लिए जरूरी है। सभी उपकरणों कंप्यूटर नियंत्रित और लगभग पूरी तरह से स्वचालित है, क्योंकि इसके अलावा, चूहों के बड़े समूहों इसकी समय-लागत को कम करने, कुशलता और एक साथ चलाया जा सकता है। इसके अलावा, परिणाम आसानी से गणना कर रहे हैं और मैनुअल कोडन या किसी विशेष प्रसंस्करण की आवश्यकता नहीं है। अंत में, स्फूर्त बक्से अत्यधिक बहुमुखी हैं, और हासिल कर ली है, एक बार वे उन्हें अत्यंत लागत प्रभावी बनाने, क्षीणन संकेत के अलावा विभिन्न व्यवहार प्रक्रियाओं के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है।

का उपयोग करते समय ध्यान में रखा जाना चाहिए जो एक और विचार,मॉडल, इसकी वजह से लंबा और बहु ​​का मंचन प्रकृति के कारण, यह पुरानी उपचार या विकास अध्ययन के लिए अच्छी तरह से अनुकूल नहीं किया जा सकता है। व्यवहार प्रक्रिया के प्रारंभिक चरणों में चूहों 'सीखने को प्रभावित करने के क्रम में नहीं, एक जीर्ण उपचार के प्रशासन भी अधिक समय महंगा प्रक्रिया बनाता है जो प्रक्रिया है, में एक को तोड़ने की आवश्यकता है। इसके अलावा इस ब्रेक के तुरंत परीक्षण चरण से पहले की जगह नहीं ले सकते हैं, और इस प्रकार, चूहों प्रशासित संकेत क्षीणन चरण से गुजरना होगा जीर्ण उपचार भी परीक्षण चरण से पहले उनके व्यवहार में परिवर्तन और के किसी भी व्याख्या कर सकते हैं जो उपचार के प्रभाव के तहत, जबकि समस्याग्रस्त परिणाम है। क्योंकि मॉडल का लंबा प्रकृति की, फिर से, विकास अध्ययन के बारे में, यह बेहद युवा चूहों (परीक्षण के दिन पर जैसे, छोटी से 46 दिन पुराने चूहों) के लिए इसका इस्तेमाल करने के लिए असंभव है। इसके अलावा, चूहों प्रत्येक उम्र में नया चूहों का अध्ययन किया प्रशिक्षित करने के लिए आवश्यक में कर रही है, और possibilit को छोड़कर फिर से परीक्षण नहीं किया जा सकता हैअनुदैर्ध्य डिजाइन का उपयोग कर के वाई।

जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, जो संकेत क्षीणन मॉडल का एक महत्वपूर्ण पहलू बाध्यकारी लीवर दबाने चूहे मद चक्र 51 के साथ डिम्बग्रंथि हार्मोन के स्तर में उतार चढ़ाव के द्वारा modulated है कि इस तथ्य है। इस पहलू महिला जननांगों हार्मोन बाध्यकारी व्यवहार को प्रभावित है जिसके द्वारा तंत्र के अध्ययन में रुचि शोधकर्ताओं के लिए महत्वपूर्ण है। लीवर दबाने परीक्षण नहीं किया गया बाध्यकारी पर पुरुष जननांगों हार्मोन के प्रभाव, इन या अन्य कारकों मॉडल में अलग प्रतिक्रिया उपायों की परिवर्तनशीलता के रूप में मॉडल में पुरुष प्रदर्शन को प्रभावित कर रहे हैं हालांकि नर और मादा चूहों 51 में इसी तरह की है। इसलिए, जननांगों हार्मोन की भूमिका का अध्ययन करने के उद्देश्य नहीं है, जो शोधकर्ताओं ने इन हार्मोन के स्तर को मापने के बिना पुरुष और महिला दोनों चूहों का उपयोग कर सकते हैं।

सारांश में, ओसीडी के संकेत क्षीणन चूहे मॉडल की कुछ कमियों के बावजूद इस तरह इसकी लंबाई और के रूप मेंयह विशेष उपकरणों की आवश्यकता है और कुछ तकनीकी ज्ञान, यह चूहों में बाध्यकारी व्यवहार का आकलन करने का एक संवेदनशील और विश्वसनीय तरीका प्रदान करता है कि तथ्य यह है। इसके अलावा, यह प्रकृति में सही मायने में बाध्यकारी नहीं हैं जो इन कार्यों और अन्य दोहराए / perseverative व्यवहार के बीच अंतर कर सकते हैं। जैसे, यह ख्यात विरोधी बाध्यकारी उपचारों के मूल्यांकन के लिए एक उत्कृष्ट मॉडल है, और यह रोजगार अध्ययन अभी भी नहीं अच्छी तरह से समझ रहे हैं जो ओसीडी के तंत्रिका substrates के, हमारे ज्ञान का विस्तार करने के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है।

Offenlegungen

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

This research was supported by the Israel Science Foundation (grant No. 592/12) to DJ

Materials

Name of the Material/Equipment Company Catalog Number Comments/ Description 
Modular Test Chamber for Rats Campden Instruments Ltd. Model 80003M
Pellet Trough for Modular Chamber with Head Entry and Door Campden Instruments Ltd. Model 80210M-R
Low Profile Retractable Response Lever  Campden Instruments Ltd. Model CI4460-M 2 levers per chamber
Stimulus Lights Campden Instruments Ltd. Model 80221
Pellet Dispenser with 45mg Interchangeable Pellet Size Wheel Campden Instruments Ltd. Model 80209-45
Mouse Nosepoke with Stimulus Light Campden Instruments Ltd. Model 80116S
Sonalert Audible Stimulus System Campden Instruments Ltd. Model SC628
ABET II Complete Starter Package with 220VAC/50Hz Power Supply Campden Instruments Ltd. Model 88501*C
Sound Attenuating Chamber Campden Instruments Ltd. Model 80600A-SAC Equipped with a peephole and a 28 volt DC ventilation fan pannel
Animal Behavior Environment Test system (ABET) II Lafayette Instrument Neuroscience, Indiana, USA Model 89501
Personal computer with a minimum 1.8 GHz Processor Running Microsoft Windows XP (SP3), or Win7
45-mg dust-free precision pellets PMI Nutrition International, Indiana, USA Formula. P/AlN-76A Keep the containers tightly closed to protect from moisture.
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Goltseker, K., Yankelevitch-Yahav, R., Albelda, N. S., Joel, D. Signal Attenuation as a Rat Model of Obsessive Compulsive Disorder. J. Vis. Exp. (95), e52287, doi:10.3791/52287 (2015).
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