Signal attenuazione come un modello murino di disturbo ossessivo-compulsivo
Summary
L'obiettivo del protocollo descritto in questo documento è di indurre comportamento compulsivo simile nei ratti per lo studio del disturbo ossessivo-compulsivo (OCD). Questo comportamento viene precipitato per attenuare un segnale che indica che una risposta a leva stampa era efficace nel produrre alimenti.
Abstract
Nel modello di ratto di attenuazione del segnale di disturbo ossessivo-compulsivo (OCD), leva pressione per alimentare è seguita dalla presentazione di uno stimolo composto che serve come cue feedback. Questo feedback è poi attenuato da ripetuti presentazioni dello stimolo senza cibo (senza il ratto che emette la risposta leva-press). Nella fase successiva, è valutata leva premendo in condizioni di estinzione (cioè, senza cibo viene consegnato). In questa fase i topi mostrano due tipi di leva-presse, quelli che sono seguiti da un tentativo di raccogliere una ricompensa, e quelle che non lo sono. Questi ultimi sono la misura del comportamento compulsivo come nel modello. Una procedura di controllo in cui ratti non sperimentano l'attenuazione della stecca di feedback serve a distinguere tra gli effetti di attenuazione del segnale e di estinzione. Il modello di attenuazione del segnale è un modello altamente convalidato di OCD e distingue tra i comportamenti compulsivi-simili e comportamenti che sono ripetitivo ma ncompulsivo ot. Inoltre, le misure raccolti durante la procedura di eliminare le spiegazioni alternative per le differenze tra i gruppi in fase di test, e sono quantitative, imparziale e non influenzata da variabilità inter-sperimentatore. I principali svantaggi di questo modello sono le attrezzature costose, il fatto che esso richiede una certa conoscenza tecnica e il fatto che richiede tempo rispetto ad altri modelli di OCD (11 giorni). Il modello può essere utilizzato per rilevare gli effetti anti o pro-compulsivi di manipolazioni farmacologiche e non farmacologiche e per studiare il substrato neurale del comportamento compulsivo.
Introduction
Disturbo ossessivo-compulsivo (OCD) è un disturbo psichiatrico che si manifesta in 1 – 3% della popolazione generale 1,2. Le persone che soffrono di OCD sono ricorrenti, invadenti e pensieri indesiderati (ossessioni) e / o ripetitivi comportamenti rituali (compulsioni) 3. I meccanismi neuropatologici particolari che OCD non sono ancora del tutto chiari. Tuttavia, il coinvolgimento dei 10 sistemi serotoninergico 4-7, dopaminergico 8,9 e glutamatergiche è stata dimostrata in questo disturbo. Inoltre, la corteccia orbitofrontale, la corteccia cingolata, i gangli della base e le regioni all'interno del lobo parietale sono stati implicati nella patofisiologia 7,11-13. Infine, gli eventi della vita legati alle fluttuazioni del livello di ormoni ovarici (ad esempio, la nascita del bambino, l'ovulazione) sono stati segnalati per innescare o esacerbare OCD in donne pazienti 14-16, suggerendo che <em> ormoni ovarici svolgono un ruolo di modulazione in OCD 17.
Poiché i meccanismi alla base OCD sono poco conosciuti, l'uso di modelli animali appropriati, strettamente imitano le sue manifestazioni comportamentali e neurali è essenziale per l'approfondimento delle conoscenze della sua base biologica. Inoltre, tali modelli contribuiscono allo sviluppo di nuove linee di trattamento. Questo è particolarmente rilevante nel caso di OCD, perché molti pazienti sono sia resistenti al trattamento o esperienza solo una riduzione parziale dei sintomi 18,19. Infatti, negli ultimi anni, i modelli animali, farmacologiche e comportamentali genetici del disturbo ossessivo compulsivo (rivisto nel 20-28) hanno ampliato e avanzato la nostra conoscenza di questo disturbo.
Uno dei più ampiamente utilizzati modelli animali di comportamento del disturbo ossessivo compulsivo è il modello di ratto attenuazione del segnale (per la revisione, vedi 29). Il presupposto teorico dietro il modello è che un deficit nel feedback associatocon una performance di successo di comportamenti goal-directed porta a compulsivo risposte 30-37. Il modello, sviluppato da Joel e colleghi 28, si basa sul comportamento operante nei ratti. Durante la formazione iniziale, i ratti sono ricompensati con un pellet di cibo dopo aver premuto una leva. Un successo leva-press innesca oltre l'insorgenza di una luce rivista e un tono. Questo fornisce il ratto con feedback che la risposta a leva stampa ha portato alla consegna di cibo. Quindi, la capacità dello stimolo per segnalare la consegna del premio è intenzionalmente diminuita ripetutamente presentando senza compenso (soprattutto, non ci sono leve nella casella in questa fase). Comportamento compulsivo come emerge l'ultima tappa di formazione. Durante questa fase di test, che viene effettuata in condizioni di estinzione, una pressa a leva è seguita dalla presentazione dello stimolo ma non del premio cibo. Comportamento "compulsivo" è espressa come più leva presse dopo che la cerva topos non cercare di raccogliere la ricompensa. Un effetto anti / pro-compulsivo è espresso come diminuzione / aumento del numero di "compulsivi" leva-presse. Poiché attenuazione del segnale comporta l'estinzione, è importante distinguere tra gli effetti di attenuazione del segnale e di estinzione per sé. Pertanto in un gruppo di controllo (gruppo di estinzione Regular) lo stimolo composto non è attenuato prima della fase di test. Il trattamento che ha un / pro effetto anti compulsivo non dovrebbe alterare il numero di "compulsivi" leva-presse in questo gruppo. (Per ulteriori dettagli, vedi 29).
"Compulsivi" leva-presse imitano la natura esagerata e inutile di comportamenti compulsivi mostrate dai pazienti OCD. Pertanto, il modello di attenuazione del segnale mostra una buona validità di facciata. Inoltre, gli studi condotti con questo modello di dimostrare che ha una buona predittiva e costruire la validità (rivisto in 20,21). P Il modellovalidità redictive deriva da studi che dimostrano che la leva-compulsivo pressatura viene attenuato di farmaci noti per migliorare i sintomi ossessivo-compulsivi 38,39, nonché da stimolo ad alta frequenza del nucleo subtalamico 40, che è stato trovato per avere un anti-compulsivo effetto in pazienti OCD umani 41,42. Inoltre, alcuni farmaci che sono inefficienti nel trattamento di OCD sono stati trovati non esercitare un effetto anti-compulsivo nel modello 38,39. Il modello mostra anche una buona validità di costrutto, perché gli studi indicano che i meccanismi neurali simili sono coinvolti sia in OCD sintomatologia e nel comportamento compulsivo come indotta da attenuazione del segnale in ratti. Così, il coinvolgimento dei sistemi serotoninergico 43-46, dopaminergico 39,46 e glutamatergica 47, così come il coinvolgimento di aree cerebrali OCD legati 40,44,48-50 è stata dimostrata in compulsivo leva-pressatura. Inoltre, ovaricogli ormoni sono stati trovati di modulare compulsivo leva pressatura nelle femmine 51. Pertanto, il modello di attenuazione del segnale è un potente strumento per esplorare i substrati neurali del disturbo ossessivo compulsivo e per lo screening nuove terapie anti-compulsivi. Per una discussione approfondita di correlati clinici del modello attenuazione del segnale e la sua utilità e l'applicazione nella ricerca OCD, vedi 20-22,29.
Protocol
Representative Results
Discussion
L'attenuazione del segnale modello di ratto di OCD è un modello comportamentale potente per lo studio del comportamento compulsivo-like. Il modello mostra alta viso, predittiva e costruire la validità 20,21, ed è stato ampiamente utilizzato per studiare i substrati neurali di questo comportamento 39,43-45,48, la sua risposta alle manipolazioni farmacologiche 38,39,43,47,53, 54 e per la stimolazione cerebrale profonda 40,46,50 e la sua modulazione dagli ormoni ovarici 51. Pertanto, questo modello è un modello animale utile per lo studio di OCD.
Compulsivo leva premendo nel modello attenuazione del segnale ha diversi vantaggi rispetto ad altri comportamenti ripetitivi sperimentalmente indotti (come l'estinzione di scoppio e comportamenti perseverative). In primo luogo, la rilevanza di compulsivo-leva pressatura a comportamenti compulsivi negli esseri umani è stato ben definito che la validità di altri comportamenti ripetitivi, che sono spesso indicati come compulsivo-like, è basso onon è mai stato testato 20-22. In particolare, la ripetizione del comportamento / perseverazione è un fenomeno comune a vari disturbi psichiatrici 55-62 e quindi, una corretta validazione del comportamento di destinazione come compulsivo-come è fondamentale. Inoltre, le varie misure comportamentali raccolti durante la procedura PTSA (cioè, il numero di pressioni sulla leva non rinforzato o il numero generale di naso sporge ratti esibiranno durante la fase di test) aiuto nell'eliminare spiegazioni alternative per differenze compulsivo leva pressione tra i gruppi in fase di test. Ad esempio, l'eccessiva leva di pressatura può riflettere un generale aumento dell'attività motoria, nel qual caso sarà probabilmente accompagnata da un aumento del numero di presse sulla leva non rinforzato (quindi, questa misura elimina anche la necessità di testare i ratti nelle procedure aggiuntive, come il test di campo aperto). D'altra parte, manipolazioni che portano ad un aumento generale del numero di naso-pokes i ratti eseguono sono suscettibili di portare ad una riduzione compulsivo leva pressatura, anche se non possiedono un vero effetto anti-compulsivo. Ulteriori misure raccolte anche prima del test (eccessiva leva presse durante la fase di leva-press di formazione, studi compiuti durante la fase di attenuazione del segnale) permette lo sperimentatore per eliminare la possibilità che eventuali differenze tra i gruppi sullo stelo fase di test da differenze pregresse l'apprendimento. In particolare, tutte le misure raccolti durante le varie fasi della procedura sono quantitativi, e quindi imparziale, non dato a interpretazione soggettiva e influenzata dalla variabilità inter-sperimentatore.
Uno svantaggio del modello di attenuazione del segnale è il fatto che essa richiede attrezzature speciali (scatole operante computer azionato, software appropriato per il funzionamento di tali scatole, ecc). Ciò rende costosa e alquanto complessa effettuare, richiedono personale qualificato, abilesia ad-hock guasti e nella manutenzione giorno per giorno dell'apparecchiatura. Inoltre, poiché il modello si basa su imparato piuttosto che comportamento spontaneo, ed essendo costituita da più stadi, è relativamente termini di tempo (11 giorni) rispetto ad alcuni degli altri modelli animali di OCD. Tuttavia, nella nostra esperienza, con la formazione adeguata l'esperienza necessaria per completare le procedure sono abbastanza facilmente acquisita. Inoltre, poiché tutte le apparecchiature è controllato dal computer e quasi completamente automatico, grandi gruppi di ratti possono essere eseguiti in modo efficiente e contemporaneamente, riducendo i tempi costo. Inoltre, i risultati sono facilmente calcolati e non richiedono la codifica manuale o qualsiasi trattamento speciale. Infine, scatole operanti sono altamente versatile, e una volta acquisiti, possono essere utilizzati per varie procedure comportamentali in aggiunta al segnale di attenuazione, che li rende estremamente conveniente.
Un'altra considerazione, che dovrebbe essere preso in considerazione quando si utilizzail modello, è che a causa della sua lunga e multi-scenica natura, può non essere adatto per trattamenti cronici o studi sviluppo. Al fine di non pregiudicare l'apprendimento topi nelle fasi iniziali della procedura comportamentale, la somministrazione di un trattamento cronico richiede una sosta durante la procedura, il che rende il procedimento ancora più tempo-costosi. Inoltre questa rottura non può avvenire immediatamente prima della fase di test, e pertanto, ratti somministrato il trattamento cronico subirà fase attenuazione del segnale sotto l'effetto del trattamento, che può modificare il loro comportamento anche prima della fase di prova e fare qualsiasi interpretazione della risultati problematico. Per quanto riguarda gli studi di sviluppo, ancora una volta, a causa del modello lungo la natura, è impossibile usarlo per molto giovani ratti (ad esempio, più giovane di 46 giorni di età ratti in giornata di test). Inoltre, i topi non possono essere ri-testati, rendendo in necessario per formare nuovi ratti ad ogni età studiato, ed escludendo la possibility di utilizzare disegni longitudinali.
Un aspetto importante del modello di attenuazione del segnale che è stato menzionato sopra è il fatto che la leva compulsivo-pressatura è modulato dalle fluttuazioni dei livelli ormonali ovarici lungo il ciclo estrale ratto 51. Questo aspetto è importante per i ricercatori interessati a studiare i meccanismi con cui gli ormoni gonadici femminili influenzano comportamenti compulsivi. Anche se gli effetti degli ormoni gonadici maschili su compulsivo non sono stati testati leva pressatura, questi o altri fattori che influenzano le prestazioni di sesso maschile nel modello, come la variabilità delle diverse misure di risposta nel modello è simile in ratti maschi e femmine 51. Pertanto, i ricercatori, che non hanno lo scopo di studiare il ruolo degli ormoni gonadici, possono utilizzare i ratti maschi e femmine senza misurare il livello di questi ormoni.
In sintesi, nonostante alcune carenze del modello di ratto di attenuazione del segnale di OCD quali la lunghezza e lafatto che essa richiede apparecchiature speciali e qualche conoscenza tecnica, si fornisce un modo sensibile e affidabile per valutare comportamenti compulsivi nei ratti. Inoltre, può distinguere tra questi comportamenti e altri comportamenti ripetitivi / perseverative, che non sono veramente compulsivo in natura. In quanto tale, è un ottimo modello per la valutazione delle presunte terapie anti-compulsivo, e gli studi che impiegano può essere utilizzato per ampliare la nostra conoscenza dei substrati neurali del disturbo ossessivo compulsivo, che non sono ancora ben compresi.
Offenlegungen
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
This research was supported by the Israel Science Foundation (grant No. 592/12) to DJ
Materials
| Name of the Material/Equipment | Company | Catalog Number | Comments/ Description |
| Modular Test Chamber for Rats | Campden Instruments Ltd. | Model 80003M | |
| Pellet Trough for Modular Chamber with Head Entry and Door | Campden Instruments Ltd. | Model 80210M-R | |
| Low Profile Retractable Response Lever | Campden Instruments Ltd. | Model CI4460-M | 2 levers per chamber |
| Stimulus Lights | Campden Instruments Ltd. | Model 80221 | |
| Pellet Dispenser with 45mg Interchangeable Pellet Size Wheel | Campden Instruments Ltd. | Model 80209-45 | |
| Mouse Nosepoke with Stimulus Light | Campden Instruments Ltd. | Model 80116S | |
| Sonalert Audible Stimulus System | Campden Instruments Ltd. | Model SC628 | |
| ABET II Complete Starter Package with 220VAC/50Hz Power Supply | Campden Instruments Ltd. | Model 88501*C | |
| Sound Attenuating Chamber | Campden Instruments Ltd. | Model 80600A-SAC | Equipped with a peephole and a 28 volt DC ventilation fan pannel |
| Animal Behavior Environment Test system (ABET) II | Lafayette Instrument Neuroscience, Indiana, USA | Model 89501 | |
| Personal computer with a minimum 1.8 GHz Processor | Running Microsoft Windows XP (SP3), or Win7 | ||
| 45-mg dust-free precision pellets | PMI Nutrition International, Indiana, USA | Formula. P/AlN-76A | Keep the containers tightly closed to protect from moisture. |
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