שליטה מחלת פרקינסון עם מסתגל עמוק גירוי המוח
Summary
גירוי מוחי עמוק מסתגל (aDBS) הוא יעיל לטיפול במחלת פרקינסון, שיפור סימפטומים והפחתת צריכת חשמל בהשוואה לגירוי מוחי עמוק קונבנציונלי (CDBs). בaDBS אנו עוקבים אחר סמן ביולוגי מקומי שדה פוטנציאלי (משרעת oscillatory בטא) בזמן אמת ולהשתמש בזה כדי לשלוט בעיתוי של גירוי.
Abstract
גירוי המוחי עמוק מסתגל (aDBS) יש את הפוטנציאל לשפר את הטיפול במחלת פרקינסון על ידי אופטימיזציה של גירוי בזמן אמת בהתאם לתנודות במצב מחלה וטיפול תרופתי. במימוש הנוכחי של DBS אדפטיבית להקליט ולעורר מאלקטרודות מושתלות DBS בגרעין subthalamic של חולים עם מחלת פרקינסון בתקופה שלאחר הניתוח מוקדם. פוטנציאל בתחום מקומי הם אנלוגי מסונן בין 3 ל 47 הרץ לפני שעבר ליחידת רכישת נתונים שבו הם מסוננים דיגיטלי שוב סביב הפסגה בטא הספציפית המטופל, לתקן והחליקו לתת קריאה מקוונת של משרעת בטא. סף למשרעת בטא מוגדר heuristically, שאם חצה, עובר אות הדק לממריץ. ממריץ אז רמפות את גירוי למתח יעיל מבחינה קלינית שנקבע מראש מעל 250 אלפיות שניים וממשיך לעורר עד משרעת בטא שוב נופל מתחת לסף.הגירוי ממשיך בדרך זו עם פרקים קצרים של DBS ramped בתקופות של כוח בטא גבוה.
יעילות קלינית מוערכת לאחר תקופה מינימאלית של התייצבות (5 דק ') באמצעות וידאו הערכת unblinded והעיוורת של תפקוד מוטורי באמצעות מבחר של עשרות מסולם פרקינסון Unified דירוג (UPDRS). מחקר שנערך לאחרונה הוכיח הפחתה בצריכת חשמל עם aDBS כמו גם שיפור בציונים קליניים בהשוואה לDBS הקונבנציונלי. aDBS כרוני יכול עכשיו להיות trialed בפרקינסון.
Introduction
מחלת פרקינסון היא הפרעה נפוצה בחומרה השבתת ניווניות תנועה עבורה טיפול רפואי לטווח הארוך הוא לא מספק 1. DBS הוא יעיל לפ"ד עקשן רפואי מתקדם, אך מוגבל במונחים של יעילות, תופעות לוואי ויעלה 2. גירוי קונבנציונלי מוגדר heuristically על ידי רופא מומחה בהפרעות תנועה והשאיר פועל ברציפות ללא שינוי עד לביקור במרפאת הקרובה. פרמטרים גירוי אופייניים הם 60 רוחב msec דופק, עוצמת 3 V, ו130 חזרה הרץ. עם זאת, גירוי מתח גבוה רציף זה עלול להפריע לתפקוד מוטורי נורמלי 3. כמה שצעדת לב השתנה בהצלחה ממערכות לולאה פתוחה פשוטות למערכות לולאה סגורה תגובה מורכבת, עם שיפור קשור בתוצאה, הוא קיווה כי DBS יכול באופן דומה ניתן לשפר בכך שהוא מגיב למקצבי מוח הבסיסיים – DBS אדפטיבית (aDBS) 4 , 5.
בordאה לממש aDBS, זה קודם כל קריטי לזהות סמנים ביולוגיים אמינים של מחלה. מחלת פרקינסון מתאפיינת בביתא הבולטת (13-33 הרץ) תנודות שנרשמו לאורך כל מעגל גרעיני בסיס 2. תנודות אלה בטא מדוכאות על ידי levodopa וDBS באופן יחסי לשיפור במצבו הקליני 6,7. הם יציבים וחזקים בטווח הארוך וניתן להקליט מאותו אלקטרודות המשמשות לDBS הקליני מה שהופך אותם למטרות אטרקטיביות לסמנים ביולוגיים 8. בנוסף לתנודות בטא, טווח של סמנים ביולוגיים אחרים, מורכבים יותר, פוטנציאל זוהה אשר הוכח להתייחס לחומרת הסימפטומים 2,9-12.
הוכחת עיקרון של aDBS יש עכשיו כבר הוכיחה שבאינה – מודל הפרימטים אנושי של 13 פ"ד. זה משמש הנוירון מוטורי בקליפת המוח אחד לשלוט גירוי עם ירי של נוירון מפעילה גירוי DBS באיחור קבוע. המחקר דיווח כי להסתגלגירוי ive היה יעיל יותר מDBS הקונבנציונלי. העבודה אחרונות מאז הרחיבה בהצלחה aDBS לבני אדם, לשיטה המוצגת במאמר יופיטר זה 14. מחקר זה בדק חולים עם PD בתקופה שלאחר הניתוח המיידית לפני ההפנמה של החוטים שלהם וחיבור לסוללה / ממריצם. תנודות ביתא היו במעקב בזמן אמת באינטרנט ומשמשות לשליטה על התזמון של גירוי בתדר גבוה. זה הוביל לירידה> 50% בצריכת חשמל ושיפור 25% בליקוי מוטורי בהשוואה לגירוי סטנדרטי. תוצאות אלו צריכים להיות משוכפלים במדינה המושתלת הכרוניים שבו סף גירוי ופרמטרים אפקטיביים יכולים לשנות, כמו גם רמות תרופה. ככזה, סמנים ביולוגיים ואלגוריתמי שליטה ייתכן שיצטרכו להיות מותאמים ומתאימים בהתאם, ואכן עשויים בהחלט דורשים מורכבות גדולות יותר להסתגל לנוף פרמטר שונה זה. מכשירים שמצוידים לטווח ארוך יותר stimulation והקלטה נמצאים כרגע בשלבי פיתוח וtrialed במחקר הגדרת 15. בינתיים יש צורך בפלטפורמה שתאפשר את היתרונות האפשריים של DBS אדפטיבית והאלגוריתמים העומדים בבסיס הביצועים שלו להיות מוערכים יותר ומעודנים. זהו צעד חשוב, כמו טעויות וגישות תת אופטימלית קשות יותר להפוך פעם אחת מערכות הם הפנימו לשימוש כרוני. יתר על כן, מחקרים חריפים נחוצים כדי להניע את המאמצים להתגבר על האתגרים הגלומים בפיתוח מערכת אדפטיבית מופנמת כרונית DBS.
מטרתו של דו"ח שיטות זה היא לאפשר לחוקרים לבחון מגוון של סמנים ביולוגיים שונים ופרדיגמות גירוי בחולי DBS וכדי לייעל את הפרמטרים כדי למקסם את היעילות ולהקטין את תופעות לוואי / צריכת חשמל. זוהי השיטה הראשונה מסוגו על מנת להיות יעיל בחולים עם מחלת פרקינסון, ובכל זאת היא יחסית פשוט וקל ליישום. השיטה נועדה to לחקור כל מטופל DBS שעבורם יש סמן ביולוגי LFP ידוע ושיש לו תקופה של החצנה שלאחר ניתוח (תקופה של השבוע עד 1 כאשר חוטי האלקטרודה הם תוספת גולגולתי וזמינים לניסויים לקראת הכנסת סוללות / ממריץ).
Protocol
Representative Results
Discussion
מאמר זה מתאר שיטה חדשה למחקר והאימות של גירוי מוחי עמוק אדפטיבית בחולים לאחר ניתוח. טיפול DBS הוא חלק מהטיפול הסטנדרטי בפרקינסון, רעד חיוני ודיסטוניה והוא שהוצגו ונבחן על מגוון רחב של מצבים אחרים, כולל כאבי ראש מקובצים, אפילפסיה, תסמונת ז'יל דה לה טורט, הפרעת אובססיבית כפייתית ודיכאון. בשלב נוכחי, כל פרדיגמות הגירוי הקליניות להעסיק גירוי מתמשך, פתוחה לולאה ולמרות פרדיגמות גירוי הפשוטים הללו הן לעתים קרובות יעילות, הוא קיווה שהם יכולים להיות שיפור משמעותי על ידי הפיכתם מגיבה לסמנים ביולוגיים מתאימים מחלה וכך לייעל גירוי בהודיע, סבלני אופן ספציפי. השיטה, שתואר כאן, מאפשרת הבדיקה של aDBS בחולים לאחר ניתוח המוחץ הראשון שלהם (השתלת אלקטרודה) לקראת הפנמה והשרשה של הסוללה והממריץ. באמצעות שיטה זו, הוא קיווה שישקדמי כי חוקרים יכולים לחקור את היעילות של aDBS באמצעות מגוון של סמנים ביולוגיים על פני הספקטרום של הפרעות שלDBS משמש. המצב זה יכול להוביל לניסויים במסגרת הקלינית המושתלת באופן כרוני.
הפרוטוקול שיש לנו בשימוש ונמצא כי הוא מוצלח הוא שתואר לעיל. אנחנו הבחנו במספר הצעדים הקריטיים לכיוון עדין את התהליך על מנת להשיג aDBS המוצלח. פרמטרים שניתן לשלוט בהתקנת aDBS פשוטה זו כוללים מתח, סף הדק, מגע גירוי ומשך בוטש. אלה חייבים להיות מאוזנת מול כל תופעות הלוואי של מעבר גירוי לסירוגין (נימול), בעיות טכניות ('עצמי' חוזר מפעילה) ויעילות קלינית. מיתוג גירוי לסירוגין גורם לחפץ תלוי מתח בLFP שלמרות סינון, עלול לדלוף לתוך טווח התדרים של עניין. אם זה קשה, זה יכול לגרום למערכת הדק עצמי גם בהיעדרו שלהעלאה באות הסמן הביולוגי,-כאן פעילות בטא בפוטנציאל בתחום המקומי. זה לא מייצג את נושא בטיחות כ ביעילות התוצאה aDBS להיות בכל הזמן, ולכן מחקה CDBs אשר ידוע כדי להיות בטוח. עם זאת, זה יגרום לחוסר תגובתיות למשרעת בטא ולכן האובדן של כל תועלת פוטנציאלית של aDBS מעל CDBs. מצאנו כי, במידת צורך, ניתן למנוע מפעילות עצמי על ידי הפחתת מתח הגירוי, להעלות את הסף או שינוי קשר הגירוי. 250 ramping האלפיות השני של גירוי לסירוגין נמצא פשרה משביעת רצון בנוגע למניעה נימולה תוך שמירה על ההיענות של aDBS. בשלב נוכחי פרמטרים צריכים להיות מותאמים heuristically על מנת להשיג את פרופיל התגובה הטוב ביותר בחולים בודדים ואנחנו לא זיהינו עדיין כללים עקביים שחלים ברמת הקבוצה כדי להשיג את זה באופן מהימן. עם זאת, בכל החולים למדו עד כה, מצאנוכי ההתאמה היוריסטי של מתח, סף גירוי הדק ומגע אפשרה aDBS היעיל, ופרמטרים אופטימליים זוהו בפחות מ 30 דקות. יש לקוות כי הניהול של תופעות לוואי (נימול מ/ כיבוי מיתוג) וזיהום חפץ (אולי קשור לקיבול רקמות אלקטרודה) יכול להיחקר יותר ולהבין טוב יותר כדי להפיק כללים כלליים יותר בנוגע למזעורם.
מרחב פרמטר הפוטנציאל לחיפושי גם יהפוך גדול יותר ויותר מסובך כמו המורכבות של סמנים ביולוגיים ואלגוריתמי גירוי לגדול. לדוגמא, יחסים בתדירות גבוהים כוח, צימוד משרעת שלב והשתנות בטא כולם הוכחו מתייחסים למדינת פרקינסון 9,10,12,17. השיטה המתוארת במאמר זה צריכה לאפשר החקירה השיטתית של פרמטרים כגון והשפעתם על היעילות הקלינית של גירוי בנוסף לפרופיל תופעות לוואי שלהם. עם זאת, לאhorough אופטימיזציה של כל הפרמטרים בעתיד צפויה להיות בהנחייתם פעם דגמי DBS ושגרת אופטימיזציה אלגוריתמית המתמקדים בתגובה של הסמן הביולוגי ולא תופעות קליניות לאפשר הגבלה של הפרמטר נעה להיות חיפשה באופן אמפירי.
שיטה זו הוכיחה את צריכת חשמל משופרת ויעילות קלינית בהשוואה לDBS הקונבנציונלי ויש לו הפוטנציאל להיות שיפור נוסף בPD עם התקדמות בהבנה שלנו לגבי סמנים ביולוגיים ודפוסי גירוי. במצבים אחרים שבו DBS משמש, הרבה פחות ידוע לגבי הפתופיזיולוגיה בסיסית ולכן סמנים ביולוגיים המתאימים הם עדיין לא נקבעו באופן מלא. מחקר נוסף משמעותי נדרש לרתום באופן מלא את הפוטנציאל של aDBS בפרקינסון, ולחקור את היתכנותה במספר תנאי נוירולוגיות ונוירו פוטנציאליים אחרים שבו חומרה וירידת הערך להשתנות לאורך זמן.
Offenlegungen
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
שיטה זו פותחה באמצעות מימון מקרן Wellcome, המועצה למחקר רפואי, המכון הלאומי לבריאות המחקר אוקספורד Biomedical Research Centre, וRosetrees האמון. יחידת UCL הנוירוכירורגית פונקציונליים נתמכת על ידי המגבית בריטניה פרקינסון ואמון האנדרטה.
Materials
| StimRecord Amplifier (3-37 Hz) | In house | NA | Common mode rejection, 3-37Hz (bandpass), x9500 amplifier. See – Eusebio, A et al. Deep brain stimulation can suppress pathological synchronisation in parkinsonian patients. JNNP (5), 569–573 (2011) |
| 1401 Digital acquisition unit | CED | Micro 1401-3 | |
| Spike 2 software | CED | NA | |
| Stimulator | In house | NA | Biphase, variable, ramped stimulator. See – Little et al. Adaptive deep brain stimulation in advanced Parkinson's disease. Annals of Neurology 2013. |
| Gel electrode reference pad | Axelgaard | 895220 | 5×5 cm PALS platinum gel electrode pad |
Referenzen
- Schrag, A. Dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson’s disease: A community-based study. Brain. 123 (11), 2297-2305 (2000).
- Little, S., Brown, P. What brain signals are suitable for feedback control of deep brain stimulation in Parkinson’s disease. Annals of the New York Academy of Sciences. 1265 (1), 9-24 (2012).
- Chen, C. C., Brücke, C., et al. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus: a two-edged sword. Current biology. 16 (22), 952-953 (2006).
- Modolo, J., Legros, A., Thomas, A. W., Beuter, A. Model-driven therapeutic treatment of neurological disorders: reshaping brain rhythms with neuromodulation. Interface Focus. (1), 61-74 (2011).
- Priori, A., Foffani, G., Rossi, L., Marceglia, S. Adaptive deep brain stimulation (aDBS) controlled by local field potential oscillations. Experimental neurology. 245, 77-86 (2012).
- Kühn, A. A., Kupsch, A., Schneider, G., Brown, P. Reduction in subthalamic 8-35 Hz oscillatory activity correlates with clinical improvement in Parkinson’s disease. The European journal of neuroscience. 23 (7), 1956-1960 (2006).
- Eusebio, A., Cagnan, H., Brown, P. Does suppression of oscillatory synchronisation mediate some of the therapeutic effects of DBS in patients with Parkinson’s disease. Frontiers in integrative neuroscience. 6, (2012).
- Giannicola, G., Rosa, M., et al. Subthalamic local field potentials after seven-year deep brain stimulation in Parkinson’s disease. Experimental neurology. 237 (2), 312-317 (2012).
- López-Azcárate, J., Tainta, M., et al. Coupling between beta and high-frequency activity in the human subthalamic nucleus may be a pathophysiological mechanism in Parkinson’s disease. The Journal of Neuroscience. 30 (19), 6667-6677 (2010).
- Ozkurt, T. E., Butz, M., et al. High frequency oscillations in the subthalamic nucleus: A neurophysiological marker of the motor state in Parkinson’s disease. Experimental neurology. 229 (2), 324-331 (2011).
- Pogosyan, A., Yoshida, F., et al. Parkinsonian impairment correlates with spatially extensive subthalamic oscillatory synchronization. Neurowissenschaften. 171 (1), 245-257 (2010).
- Chen, C. C., Hsu, Y. T., et al. Complexity of subthalamic 13-35 Hz oscillatory activity directly correlates with clinical impairment in patients with Parkinson’s disease. Experimental neurology. 224 (1), 234-240 (2010).
- Rosin, B., Slovik, M., et al. Closed-loop deep brain stimulation is superior in ameliorating parkinsonism. Neuron. 72 (2), 370-384 (2011).
- Little, S., Pogosyan, A., et al. Adaptive Deep Brain Stimulation in Advanced Parkinson Disease. Annals of neurology. 74 (3), 449-457 (2013).
- Afshar, P., Khambhati, A., et al. A translational platform for prototyping closed-loop neuromodulation systems. Frontiers in neural circuits. 6, (2012).
- Eusebio, A., Thevathasan, W., et al. Deep brain stimulation can suppress pathological synchronisation in parkinsonian patients. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 82 (5), 569-573 (2011).
- Little, S., Pogosyan, A., Kuhn, A. A., Brown, P. Beta band stability over time correlates with Parkinsonian rigidity and bradykinesia. Experimental neurology. 236 (2), 383-388 (2012).
