En procedure til at undersøge effekten af langvarig mad begrænsning på Heroin Søger i afholdende Rats
Summary
En procedure, der giver mulighed for en demonstration af robust forstærkning af narkotika søger i fødevarer-begrænset rotter er beskrevet. Efter heroin selvadministration uddannelse, rotter gå gennem en afholdenhed periode, i et stoffrit miljø, hvor de er mildt mad begrænset. Drug søger testes derefter i den lægemiddel-associeret miljø.
Abstract
I humane narkomaner, kan eksponering for lægemiddelrelaterede stikord eller miljøer, der tidligere var forbundet med doping udløse tilbagefald i løbet af afholdenhed. Desuden kan forskellige miljømæssige udfordringer forværre denne effekt, samt øge igangværende medicinindtagelse.
Den procedure, vi beskriver her fremhæver konsekvenserne af en fælles miljømæssig udfordring, mad begrænsning på narkotika trang, der er udtrykt som en forøgelse af lægemiddel søger i afholdende rotter.
Rotter implanteret med kroniske intravenøse iv katetre, og derefter uddannet til at trykke på en løftestang for iv heroin over en periode på 10-12 dage. Efter den heroin selvadministration fase rotterne fjernet fra operant betingning kamre og huse i dyrets pleje facilitet for en periode på mindst 14 dage. Mens den ene gruppe holdes under ubegrænset adgang til mad (mæt gruppe), er en anden gruppe (FDR-gruppen) udsat for en mild mad begrænsning regime, der resulterer i deres kropsvægt fastholdt på 90% af deres nonrestricted kropsvægt. På dag 14 af mad begrænsning rotterne overføres tilbage til narkotika uddannelse miljø, og et lægemiddel-søger test køres under udryddelse betingelser (dvs.. Ringpresser resulterer ikke i heroin levering).
Den procedure, der præsenteres her resulterer i en meget robust forøgelse af heroin søger på testdagen i fødevare begrænsede rotter. Hertil kommer, i forhold til de akutte mad afsavn manipulationer vi har brugt før, den nuværende procedure er en mere klinisk relevant model for virkningen af kaloriefattige begrænsning på narkotika søger. Desuden kunne det være tættere på den menneskelige tilstand, da rotterne ikke er forpligtet til at gå gennem en udslettelse-uddannelse fasen før lægemidlet-søger test, som er en integreret del af den populære genansættelse procedure.
Introduction
En af de store vanskeligheder i behandlingen af stofmisbrug er den høje sats for tilbagefald, selv efter lange perioder med afholdenhed 1,2. Studier i human misbrugere har identificeret et afgørende bidrag til miljømæssige udfordringer, såsom eksponering for lægemiddelrelaterede diskrete signaler eller miljøer 3 og stressende livsbegivenheder 4, til tilbagefald. En fælles miljømæssig udfordring, som blev anset for at have en effekt på narkotikamisbrug og trang er kronisk mad begrænsning. For eksempel er det blevet rapporteret, at kronisk caloric begrænsning er forbundet med øget cigaretrygning 5. Desuden er slankekure sværhedsgrad (kaloriefattige restriktion) positivt korreleret med en øget forekomst af stofbrug i unge kvinder 6. Imidlertid er de underliggende hjernen mekanismer ikke fuldt forstået.
På grund af praktiske og etiske overvejelser forbundet med menneskelig forskning dyremodeller have blevet udviklet til at identificere de relevante neurale mekanismer. Vi har tidligere brugt genindsættelse procedure 7,8 for at demonstrere genoptagelse af slukket lægemiddel søger hos rotter, som udsættes for akut (24-48 timer) mad afsavn 9,10. Men en integreret del af genindsættelsen procedure er en udslettelse periode, der ikke er et fælles træk ved stofmisbrug behandlinger 11 (men se Epstein et al. 12 for en omfattende diskussion om gyldigheden af genindførelsen procedure). Desuden i det særlige tilfælde af kosten manipulationer i mennesker, kun kronisk mad begrænsning, men ikke akut mad afsavn, blev vist til effektivt at øge doping 5,13.
Derfor har vi foreslået en "afholdenhed procedure" 14, der tillader undersøgelse af virkningerne af kronisk mad begrænsning på medicin søger. Ved hjælp af denne procedure, vi har for nylig påvist en robust forstærkning af heroin søger i afholdende rotter efter udsættelse for 14 dage mild begrænsning 15 fødevarer.
Protocol
Representative Results
Discussion
Den her beskrevne procedure har stærke ansigt gyldighed fordi 1) det giver mulighed for frivillig indtagelse og kontrol over lægemiddeladministrering medicin, 2) det bruger en administrationsvej, som er fælles i menneskelige misbrugere, 3) det afspejler (relativt) lange perioder af narkotika eksponering og afholdenhed, og 4) den undgår udslettelse uddannelse før lægemidlet-søger test, der er integreret i genindsættelse procedure, men sjældent ses i humane misbrugere 14. Desuden procedure modellerne e…
Offenlegungen
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dette arbejde blev støttet af den naturlige Sciences & Engineering Council Discovery Program (USA: 298.915), Fonds de Recherche du Quebec – Santé (CSBN) og Canada Research Stole Program (US).
Materials
| Name | Company | Catalogue Number |
| Ketamine (Vetalar, 100 mg/ml) | Bioniche Animal Health | Obtained through local distributer |
| Xylazine (Rompun, 100 mg/ml) | Bayer | Obtained through local distributer |
| Heroin HCl | National Institute for Drug Abuse, Research Triangle Park, NC, USA | |
| Anafen injection 1 mg/ml Vial/20 ml | CDMV, Canada | 12868 |
| Equipment | ||
| Name | Company | Catalogue Number |
| Silastic tubing (ID 0.02, OD 0.037) | Fisher Scientific | 1118915A |
| GE marine silicon | GE | SE-1134 |
| Tygon tubing (ID 0.02, OD 0.060) | VWR | 63018-044 |
| Cannulae (22 G, 5-up) | Plastics One | C313G-5up |
| Liquid swivels, plastic, 22 G | Lomir Biomedical, Inc. | RSP1 |
| Fixed speed infusion pump (3.3 rpm) | Coulbourn Instruments | A73-01-3.3 |
| Rat test cage | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC |
| Stainless steal grid floor | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC-SF |
| House light-rat | Coulbourn Instruments | H11-01R |
| Single high-bright cue-rat | Coulbourn Instruments | H11-03R |
| Tone module 2.9 kHz | Coulbourn Instruments | H12-02R-2.9 |
| Retractable lever-rat | Coulbourn Instruments | H23-17RA |
| Balance arm | Coulbourn Instruments | H29-01 |
| Sound attenuation boxes | Concordia University | Home made |
| System controller 2 | Coulbourn Instruments | SYS CTRL 2 |
| System power base | Coulbourn Instruments | H01-01 |
| Habitest Universal Linc | Coulbourn Instruments | H02-08 |
| Environment connection board & Linc cable | Coulbourn Instruments | H03-04 |
| Graphic State Notation 3 | Coulbourn Instruments | GS3 |
Referenzen
- Jaffe, J. H., Gilman, A. G., Rall, T. W., Nies, A. S., Taylor, P. Drug addiction and drug abuse. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. , 522-573 (1990).
- O’Brien, C. P., McLellan, A. T. Myths about the treatment of addiction. Lancet. 347, 237-240 (1996).
- Childress, A. R., Ehrman, R., Rohsenow, D. J., Robbins, S. J., O’Brien, C. P., Lowinson, J. W., Luiz, P., Millman, R. B., Langard, G. Classically conditioned factors in drug dependence. Substance abuse: A comprehensive textbook. , 56-69 (1992).
- Sinha, R. How does stress increase risk of drug abuse and relapse?. Psychopharmacology. 158, 343-359 (2001).
- Cheskin, L. J., Hess, J. M., Henningfield, J., Gorelick, D. A. Calorie restriction increases cigarette use in adult smokers. Psychopharmacology. 179, 430-436 (2005).
- Krahn, D., Kurth, C., Demitrack, M., Drewnowski, A. The relationship of dieting severity and bulimic behaviors to alcohol and other drug use in young women. J. Subst. Abuse. 4, 341-353 (1992).
- de Wit, H., Stewart, J. Reinstatement of cocaine-reinforced responding in the rat. Psychopharmacology. 75, 134-143 (1981).
- Shaham, Y., Shalev, U., Lu, L., De Wit, H., Stewart, J. The reinstatement model of drug relapse: history, methodology and major findings. Psychopharmacology. 168, 3-20 (2003).
- Shalev, U., Highfield, D., Yap, J., Shaham, Y. Stress and relapse to drug seeking in rats: studies on the generality of the effect. Psychopharmacology. 150, 337-346 (2000).
- Tobin, S., Newman, A. H., Quinn, T., Shalev, U. A role for dopamine D1-like receptors in acute food deprivation-induced reinstatement of heroin seeking in rats. Int. J. Neuropsychopharmacol. 12, 217-226 (2009).
- Katz, J. L., Higgins, S. T. The validity of the reinstatement model of craving and relapse to drug use. Psychopharmacology. 168, 21-30 (2003).
- Epstein, D. H., Preston, K. L., Stewart, J., Shaham, Y. Toward a model of drug relapse: an assessment of the validity of the reinstatement procedure. Psychopharmacology. 189, 1-16 (2006).
- Zacny, J. P., de Wit, H. The effects of a restricted feeding regimen on cigarette smoking in humans. Addict. Behav. 17, 149-157 (1992).
- Fuchs, R. A., Lasseter, H. C., Ramirez, D. R., Xie, X. Relapse to drug seeking following prolonged abstinence: the role of environmental stimuli. Drug Discov. Today Dis. Models. 5, 251-258 (2008).
- D’Cunha, T. M., Sedki, F., Macri, J., Casola, C., Shalev, U. The effects of chronic food restriction on cue-induced heroin seeking in abstinent male rats. Psychopharmacology. 225, 241-250 (2013).
- Caprioli, D., Celentano, M., Dubla, A., Lucantonio, F., Nencini, P., Badiani, A. Ambience and drug choice: cocaine- and heroin-taking as a function of environmental context in humans and rats. Biol. Psychiatry. 65, 893-899 (2009).
