Veel cellulaire signalen zijn hydrofiel en kunnen daarom niet door het plasmamembraan gaan. Kleine of hydrofobe signaalmoleculen kunnen echter de hydrofobe kern van het plasmamembraan passeren en zich binden aan interne of intracellulaire receptoren die zich in de cel bevinden. Veel steroïdhormonen in zoogdieren gebruiken dit mechanisme van celsignalering, evenals stikstofmonoxide (NO) gas.
Net als aan membraangebonden receptoren, veroorzaakt de binding van een ligand aan een receptor in het cytoplasma of de kern van een cel een conformatieverandering in de receptor. Net als transcriptiefactoren kan de actieve receptor zich binden aan receptorspecifieke DNA-bindingsplaatsen om de transcriptie van doelwitgenen te verhogen of te verlagen. In het geval van een intracellulaire receptor die zich in het cytoplasma bevindt, moet het receptor-ligandcomplex eerst het kernmembraan passeren.
Veel steroïdhormonen, waaronder oestrogeen en testosteron, gebruiken intracellulaire receptoren om specifieke effecten op te wekken. Oestrogeen kan bijvoorbeeld diffunderen over het membraan; het binden van oestrogeen aan zijn receptor resulteert in dimerisatie van de receptoren en transport van het ligand-receptorcomplex naar de kern. Eenmaal in de kern kan het complex zich binden aan DNA-sequenties die oestrogeen-responselementen (ORE's) worden genoemd. Afhankelijk van de andere transcriptiefactoren en co-activatoren, kan het binden van geactiveerde oestrogeenreceptoren (OR's) aan ORE's een toename of afname van de transcriptie van doelwitgenen veroorzaken.
De activering van andere intracellulaire receptoren, waaronder sommige schildklierhormoonreceptoren, vereist dat liganden zowel het plasmamembraan als het kernmembraan kruisen, aangezien de overeenkomstige receptoren zich in de kern bevinden. Deze ligand-receptorcomplexen kunnen vervolgens aan DNA binden, wat vergelijkbaar is met het hierboven beschreven mechanisme.
