Modello di stress di sconfitta sociale per topi maschi e femmine adolescenti C57BL / 6

Il paradigma dello stress cronico da sconfitta sociale è ampiamente utilizzato per modellare lo stress sociale nei roditori maschi adulti del giorno postnatale (PND) >65. Questo paradigma si basa sul comportamento aggressivo naturale di un roditore maschio adulto quando un intruso invade il suo territorio. Questo modello viene utilizzato in una varietà di specie di roditori, tra cui ratti, criceti e topi 1,2,3,4,5,6,7,8,9, e consiste in una combinazione di aggressione fisica e stress psicologico della durata di circa 10 giorni, durante i quali un roditore intruso sperimenta alcuni minuti di aggressione fisica da parte del roditore residente. I due roditori rimangono nella gabbia domestica del residente, separati da un divisorio che permette il contatto sensoriale ma non fisico⁷. Negli esperimenti sui topi, i topi residenti/aggressori più comunemente usati sono i topi CD-1 svizzeri da riproduzione in pensione, che mostrano un robusto comportamento territoriale contro i topi intrusi ^6,7. Per i topi intrusi, il ceppo meglio caratterizzato è il ceppo consanguineo C57BL/6 ^2,4,5. Il topo sconfitto è esposto a un nuovo aggressore ogni giorno per prevenire l’assuefazione all’aggressore. I topi di controllo sono alloggiati con un conspecifico diverso ogni giorno. A 24 ore dopo l’ultima sessione di sconfitta, i topi sperimentali vengono testati in un test di interazione sociale (SIT) in cui possono esplorare un campo aperto in assenza (nessun bersaglio) o in presenza di un nuovo topo CD-1 (bersaglio). I topi di controllo trascorrono più tempo nella zona di interazione con il bersaglio rispetto alla parte non bersaglio del compito. I topi sconfitti sono classificati come suscettibili (rapporto1) in base a un rapporto di interazione sociale (tempo trascorso nella zona di interazione con l’aggressore presente/tempo trascorso nella zona di interazione con l’aggressore assente). Questa procedura fornisce uno strumento utile per studiare le differenze individuali in risposta allo stress.

Fino a pochi anni fa, il modello di stress da sconfitta sociale cronica è stato utilizzato principalmente nei topi maschi adulti perché le accentuate gerarchie di dominanza maschile implicano la lotta contro i maschi ma non contro le femmine ^6,7. Inoltre, i roditori maschi in genere non attaccano le femmine; invece, si impegnano in comportamenti di accoppiamento¹⁰. Nonostante questi ostacoli, sono state sviluppate diverse strategie per adattare il paradigma dello stress da sconfitta sociale cronica per i topi femmine adulte. Ad esempio, il modello murino californiano di sconfitta sociale si basa sull’aggressività naturale di questa specie monogama di entrambi i sessi quando difendono il^{loro territorio.} Altri approcci si concentrano sull’induzione del comportamento aggressivo dei topi CD-1 stimolando il loro ipotalamo ventromediale ad avere un comportamento aggressivo costante^10,12, o applicando urina maschile nei topi femmine adulte sperimentali per ricevere attacchi dagli aggressori CD-1¹³. Questa accresciuta e costante aggressività dei topi CD-1 è fondamentale per il topo intruso sperimentale per mostrare chiari segni comportamentali di subordinazione nei confronti degli attacchi ripetuti da parte dell’aggressore durante la durata dell’interazione⁶.

Adattamento del modello di sconfitta sociale cronica da utilizzare nei topi C57BL/6 adolescenti
L’adolescenza è un periodo caratterizzato da una sostanziale maturazione psicosociale, che si svolge in parallelo con cambiamenti nella micro e macro architettura del cervello, in particolare nella corteccia prefrontale. Sia nell’uomo che nei roditori, c’è poco consenso riguardo all’inizio e alla fine specifici del periodo adolescenziale^14,15. Inoltre, ci sono finestre critiche di vulnerabilità all’interno dell’adolescenza per l’interruzione indotta dall’esperienza dello sviluppo cerebrale e cognitivo in corso 16,17,18,19. La pubertà e l’adolescenza si verificano contemporaneamente, ma questi termini non sono sinonimi. La pubertà indica l’inizio della maturazione sessuale, mentre l’adolescenza rappresenta una fase più ampia caratterizzata dal graduale passaggio da uno stato giovanile al raggiungimento dell’indipendenza²⁰. Diversi gruppi hanno suggerito che l’adolescenza nei topi si estende dallo svezzamento (PND 21) fino all’età adulta (PND 60)²¹. In particolare, la prima adolescenza può essere indicata come la prima e la seconda settimana dopo lo svezzamento (PND 21-34) e la metà dell’adolescenza come il periodo PND 35-48. Questi intervalli comprendono periodi di sviluppo distinti riguardanti ad esempio lo sviluppo del sistema della dopamina ^22,23,24, la vulnerabilità agli effetti dei farmaci sullo sviluppo delle reti neuronali 17,25,26,27 e caratteristiche comportamentali distinte 16,20,28,29,30.

Il comportamento di combattimento del topo residente è richiesto per il protocollo di sconfitta sociale. Tuttavia, come con i topi femmine, i maschi in genere non si impegnano in interazioni aggressive con i topi della prima adolescenza, forse perché non li percepiscono come una minaccia. La maggior parte degli studi che esplorano gli effetti della sconfitta sociale cronica nei topi adolescenti C57BL/6 sono stati condotti durante il periodo medio-adolescenziale 31,32,33,34,35; altri non specificano il giorno postnatale dell’esposizione adolescenziale^36,37, o estendono i giorni per la sconfitta alla prima età adulta³⁸ o non consentono il contatto sensoriale³⁹; Altri studi su topi adolescenti utilizzano ceppi diversi^40,41. Le caratteristiche di questi studi che utilizzano lo stress cronico da sconfitta sociale nei topi maschi adolescenti sono riassunte nella Tabella 1.

Il nostro gruppo di ricerca è interessato a individuare specifiche finestre di esposizione adolescenziali, inclusa la prima adolescenza, in topi C57BL/6. A causa della breve durata dei diversi periodi dell’adolescenza, è stata progettata una versione modificata della versione accelerata del paradigma dello stress da sconfitta sociale cronica⁴². Questo modello è stato definito stress da sconfitta sociale accelerata (AcSD) per i topi adolescenti. Lavori precedenti mostrano che ci sono significative differenze di sesso nella sensibilità allo stress sociale nell’adolescenza nei ratti ^{8,26,43,44,45}, così come negli effetti dannosi dello stress sociale sulle traiettorie di salute mentale negli esseri umani 46,47,48,49,50,51,52^, 53,54,55,56. Il modello AcSD funziona efficacemente anche per i topi femmine adolescenti, consentendo loro di studiare le potenziali conseguenze specifiche del sesso e di esplorare le basi neurobiologiche.

Tabella 1: Studi che utilizzano paradigmi di stress da sconfitta sociale in topi maschi adolescenti. Ceppo e specie: California Topo: Peromyscus californicus. C57BL/6: Mus musculus black 6 ceppo di topo consanguineo. C57BL/6J: Modello murino consanguineo nero 6 di M. musculus fornito dai laboratori di Jackson. CD-1: M. musculus da un ceppo di topo albino svizzero di razza. ICR: M. musculus Institute of Cancer Research ha superato il ceppo di topo albino. OF1: M. musculus Oncins France 1 ceppo di topo albino di razza.
Abbreviazioni: wk = settimana; PND = Giorno postnatale; res = resiliente; sus = suscettibile; unsus = insensibile. Clicca qui per scaricare questa tabella.