Les interactions protéine-protéine (IPP)¹ jouent un rôle central dans la recherche et le développement de médicaments. La construction de peptides stabilisés avec une conformation fixe par des moyens chimiques est l’une des méthodes les plus importantes pour développer des motifs mimétiques des IPP². À ce jour, plusieurs peptides cycliques ciblant les IPP ont été développés pour un usage clinique³. La plupart des peptides sont contraints à une conformation en α-hélice pour diminuer l’entropie conformationnelle et améliorer la stabilité métabolique, l’affinité de liaison à la cible et la perméabilité cellulaire ^4,5. Au cours des 2 dernières décennies, les chaînes latérales de Cys^6,7, lysine^8,9, tryptophane 10, arginine 11 et Met^12,13 ont été insérées dans des acides aminés non naturels pour fixer le peptide dans une conformation cyclique. De tels peptides cycliques peuvent cibler un espace chimique unique ou des sites spéciaux, déclenchant ainsi une réaction covalente pour former une liaison covalente protéine-peptide^14,15,16,17. Dans un rapport récent de Yu et al., un chloroacétamide a été ancré sur le domaine des ligands peptidiques, assurant une réaction de conjugaison covalente avec une excellente spécificité protéique¹⁸. De plus, des ogives électrophiles, telles que l’acrylamide et le fluorure d’arylsulfonyle (ArSO₂F), ont été incorporées dans des peptides par Walensky et ^al.19 pour former des inhibiteurs covalents peptidiques stabilisés et améliorer l’effet antitumoral des inhibiteurs peptidiques. Par conséquent, il est très important d’introduire un groupe fonctionnel supplémentaire afin de modifier de manière covalente les ligands protéine-peptide²⁰. Ces groupes réagissent non seulement avec les protéines de la chaîne latérale, mais stabilisent également la structure secondaire du peptide²¹. Cependant, l’application de protéines modifiées par covalence induites par des ligands peptidiques est limitée en raison de la voie synthétique compliquée et de la liaison non spécifique des groupes chimiques^22,23. Des stratégies efficaces pour la synthèse de peptides cycliques sont donc nécessaires de toute urgence.

Inspiré par les multiples stratégies des peptides cycliques 2,24,25,26^, ce protocole tente de développer une méthode simple et efficace pour stabiliser les peptides. De plus, nous avons noté que le groupe de chaînes latérales d’un peptide stable pouvait réagir de manière covalente avec une protéine cible lorsqu’elle était spatialement proche des ligands peptidiques. Le manque de Met chimiquement modifié a été comblé par le groupe Deming en 2013 en développant une nouvelle méthode de production de méthionine^{peptidique 27} sélectivement modifiée. Sur la base de ce contexte, Shi et al. se sont concentrés sur le développement de la fermeture en anneau des chaînes latérales pour former un centre de sel de sulfonium. Lorsque le ligand peptidique se combine avec la protéine cible, le groupe sel de sulfonium réagit de manière covalente avec la protéine Cys spatialement proche. Ces dernières années, Shi et al. ont conçu une nouvelle méthode pour stabiliser le peptide cyclique²⁸. Le sel de sulfonium sur le peptide cyclique a été réduit par un agent réducteur avec un groupe sulfhydryle qui a été réduit de manière réversible à Met. Cependant, la réaction avait une faible efficacité, ce qui était nocif pour les études d’application biologique ultérieures. Dans la présente étude, une réaction de fermeture de cycle Met-Cys et bromure de propargyle-Cys a été conçue, avec un seul sel de sulfonium restant sur la chaîne latérale du peptide cyclique. Le sel de sulfonium a agi comme une nouvelle ogive qui a réagi de manière covalente avec la protéine Cys à proximité spatiale. En bref, un peptide muté par Cys et Met a été cyclisé par alkylation intramoléculaire, ce qui a entraîné la génération d’un centre de sulfonium sur l’attache. Dans ce processus, la formation d’un pont de chaîne latérale était essentielle pour les peptides cycliques. Dans l’ensemble, ce protocole décrit une cyclisation détaillée des peptides à base de sulfonium qui est réalisée en utilisant des conditions de réaction et des opérations simples. L’objectif est de développer une méthode potentielle pour d’autres applications biologiques à grande échelle.