단백질-단백질 상호작용(PPI)¹은 약물 연구 및 개발에서 중추적인 역할을 합니다. 화학적 수단에 의해 고정된 형태를 갖는 안정화된 펩티드를 구축하는 것은 PPIs²의 모방 모티프를 개발하기 위한 가장 중요한 방법 중 하나이다. 현재까지 PPI를 표적으로 하는 여러 고리형 펩타이드가 임상용으로 개발되었습니다³. 대부분의 펩타이드는 구조적 엔트로피를 감소시키고 대사 안정성, 표적 결합 친화도 및 세포 투과성 ^4,5를 개선하기 위해 α 나선 형태로 제한됩니다. 지난 2 년 동안 Cys ^6,7, 라이신^8,9, 트립토판 10, 아르기닌 11 및 Met^12,13의 측쇄가 비천연 아미노산에 삽입되어 펩타이드를 순환 형태로 고정했습니다. 이러한 고리형 펩티드는 독특한 화학적 공간 또는 특수 부위를 표적화할 수 있고, 이에 따라 공유 반응을 촉발하여 단백질-펩티드 공유 결합^14,15,16,17을 형성할 수 있다. Yu et al.의 최근 보고서에서, 클로로아세트아미드는 펩티드 리간드의 도메인에 고정되어 우수한 단백질 특이성을 갖는 공유 접합 반응을 보장하였다¹⁸. 더욱이, 아크릴아미드 및 아릴 설포닐 플루오라이드 (_ArSO2F)와 같은 친전자성 탄두를 Walensky et ^al.19에 의해 펩티드에 추가로 통합하여 안정화된 펩티드 공유 억제제를 형성하고 펩티드 억제제의 항종양 효과를 개선하였다. 따라서, 단백질-펩타이드 리간드(²⁰)를 공유적으로 변형시키기 위해 추가적인 작용기를 도입하는 것이 매우 중요하다. 이들 그룹은 측쇄 상의 단백질과 반응할 뿐만 아니라 펩티드(²¹)의 2차 구조를 안정화시킨다. 그러나, 펩티드 리간드에 의해 유도 된 공유 변형 단백질의 적용은 복잡한 합성 경로 및 화학 그룹^22,23의 비특이적 결합으로 인해 제한된다. 따라서, 순환 펩티드의 합성을 위한 효과적인 전략이 시급히 요구된다.

순환 펩타이드 2,24,25,26의 다양한 전략에서 영감을 받은 이 프로토콜은 펩타이드를 안정화하기 위한 간단하고 효율적인 방법을 개발하려고 시도합니다. 또한, 안정한 펩타이드의 측쇄기가 펩타이드 리간드에 공간적으로 가까울 때 표적 단백질과 공유 결합 반응 할 수 있음을 주목했다. 화학적으로 변형 된 Met의 부족은 선택적으로 변형 된 펩티드 메티오닌²⁷을 생산하기위한 새로운 방법을 개발함으로써 2013 년 Deming 그룹에 의해 채워졌습니다. 이러한 배경을 바탕으로 Shi 등은 술포늄 염 중심을 형성하기 위해 측쇄의 고리 폐쇄 개발에 중점을 두었습니다. 펩타이드 리간드가 표적 단백질과 결합하면 술포늄 염 그룹은 공간적으로 가까운 Cys 단백질과 공유 적으로 반응합니다. 최근에, Shi 등은 고리형 펩티드²⁸을 안정화시키기 위한 새로운 방법을 설계하였다. 고리형 펩티드 상의 술포늄염은 Met로 가역적으로 환원된 술프하이드릴 기를 갖는 환원제에 의해 환원되었다. 그러나, 반응은 효율이 낮았으며, 이는 후속 생물학적 응용 연구에 해롭다. 현재 연구에서, Met-Cys 및 프로파길 브로마이드-Cys 고리-폐쇄 반응이 설계되었으며, 고리형 펩티드의 측쇄에 단일 설포늄 염이 남아 있습니다. 술포늄염은 공간적 근접성 하에서 단백질 Cys와 공유 적으로 반응하는 새로운 탄두로 작용했습니다. 간략하게, Cys 및 Met 돌연변이 펩티드는 분자내 알킬화에 의해 고리화되어, 온-테더 설포늄 중심의 생성을 초래하였다. 이 과정에서 측쇄 브리지의 형성은 고리형 펩타이드에 매우 중요했습니다. 전반적으로, 이 프로토콜은 간단한 반응 조건 및 조작을 사용하여 달성되는 상세한 술포늄 기반 펩타이드 고리화를 설명합니다. 목표는 더 광범위한 생물학적 응용을위한 잠재적 인 방법을 개발하는 것입니다.