Beregningsmodellering av retinale nevroner for visuell proteseforskning - Grunnleggende tilnærminger

Visuelle nevroprosteser er en gruppe enheter som leverer stimuleringer (elektrisk, lys, etc.) til nevrale celler i synsveien for å skape fosfener eller følelse av å se lyset. Det er en behandlingsstrategi som har vært i klinisk bruk i nesten et tiår for personer med permanent blindhet forårsaket av degenerative retinale sykdommer. Vanligvis vil et komplett system inkludere et eksternt kamera som fanger den visuelle informasjonen rundt brukeren, en strømforsyning og databehandlingsenhet for å behandle og oversette bildet til en rekke elektriske pulser, og en implantert elektrodematrise som grensesnitt nevralvevet og leverer de elektriske pulser til nevrale celler. Arbeidsprinsippet gjør at en visuell nevroprotese kan plasseres på forskjellige steder langs synsbanen fra netthinnen til synsbarken, så lenge den er nedstrøms fra det skadede vevet. Et flertall av dagens forskning i visuelle nevroprosteser fokuserer på å øke effekten av stimuleringen og forbedre romlig skarphet for å gi et mer naturlig syn.

I arbeidet med å forbedre effekten av stimuleringen har beregningsmodellering vært en kostnads- og tidseffektiv metode for å validere en protesedesign og simulere det visuelle resultatet. Beregningsmodellering på dette feltet ble populært siden 1999 da Greenberg¹ modellerte responsen til en retinal ganglioncelle til ekstracellulære elektriske stimuli. Siden da har beregningsmodellering blitt brukt til å optimalisere parametrene til den elektriske pulsen ^2,3 eller den geometriske utformingen av elektroden ^4,5. Til tross for variasjonen i kompleksitet og forskningsspørsmål, fungerer disse modellene ved å bestemme den elektriske spenningsfordelingen i mediet (f.eks. Nevralvev) og estimere den elektriske responsen som nevronene i nærheten vil produsere på grunn av den elektriske spenningen.

Den elektriske spenningsfordelingen i en leder finner du ved å løse Poisson-ligningene⁶ på alle steder:

hvor E er det elektriske feltet, V det elektriske potensialet, J strømtettheten og σ er den elektriske ledningsevnen. I ligningen indikerer en gradientoperator. Ved stasjonær strøm pålegges følgende grensebetingelser på modellen:

der n er normalen til overflaten, representerer Ω grensen, og I₀ representerer den spesifikke strømmen. Sammen skaper de elektrisk isolasjon ved de ytre grensene og skaper en nåværende kilde for en valgt grense. Hvis vi antar en monopolær punktkilde i et homogent medium med en isotropisk ledningsevne, kan det ekstracellulære elektriske potensialet på et vilkårlig sted beregnes med⁷:

hvor jeg_e er strømmen og er avstanden mellom elektroden og målepunktet. Når mediet er inhomogent eller anisotropisk, eller elektrodematrisen har flere elektroder, kan en beregningspakke for numerisk å løse ligningene være praktisk. En endelig elementmodelleringsprogramvare⁶ bryter opp volumlederen i små seksjoner kjent som ‘elementer’. Elementene er sammenkoblet med hverandre slik at effekten av endring i ett element påvirker forandring i andre, og det løser de fysiske ligningene som tjener til å beskrive disse elementene. Med den økende beregningshastigheten til moderne datamaskiner, kan denne prosessen fullføres i løpet av sekunder. Når det elektriske potensialet er beregnet, kan man da estimere den elektriske responsen til nevronet.

Et nevron sender og mottar informasjon i form av elektriske signaler. Slike signaler kommer i to former – graderte potensialer og handlingspotensialer. Graderte potensialer er midlertidige endringer i membranpotensialet hvor spenningen over membranen blir mer positiv (depolarisering) eller negativ (hyperpolarisering). Graderte potensialer har vanligvis lokaliserte effekter. I celler som produserer dem, er handlingspotensialer alt-eller-ingenting-responser som kan reise lange avstander langs lengden av et akson. Både graderte og handlingspotensialer er følsomme for det elektriske så vel som det kjemiske miljøet. En handlingspotensialspike kan produseres av forskjellige nevroncelletyper, inkludert retinal ganglionceller, når et terskeltransmembranpotensial krysses. Handlingspotensialet spiking og forplantning utløser deretter synaptisk overføring av signaler til nedstrøms nevroner. En nevron kan modelleres som en kabel som er delt inn i sylindriske segmenter, hvor hvert segment har kapasitans og motstand på grunn av lipid dobbeltlagsmembranen⁸. Et nevronberegningsprogram⁹ kan estimere den elektriske aktiviteten til en elektrisk spennende celle ved å diskretisere cellen i flere rom og løse den matematiske modellen¹⁰:

I denne ligningen er C_mmembrankapasitansen, V _e,n er det ekstracellulære potensialet ved node n, V_i,n det intracellulære potensialet ved node n, R n den intracellulære (langsgående) motstanden ved node n, og _I-ion er den ioniske strømmen som går gjennom ionekanalene ved node _n. Verdiene av V fra FEM-modellen implementeres som V_e,n for alle noder i nevronet når stimuleringen er aktiv.

Transmembranstrømmene fra ionekanaler kan modelleres ved å bruke Hodgkin-Huxley-formuleringer¹¹:

hvor g i er kanalens spesifikke konduktans, V _m transmembranpotensialet (V _i, n – V_{e, n}) og _E-ion reverseringspotensialet til ionkanalen. For spenningsstyrte kanaler, for eksempel Na-kanal, innføres dimensjonsløse parametere, m og h, som beskriver sannsynligheten for åpning eller lukking av kanalene:

hvor er den maksimale membrankonduktansen for den aktuelle ionkanalen, og verdiene av parametrene m og h er definert av differensialligninger:

hvor α x og β_x er spenningsavhengige funksjoner som definerer hastighetskonstantene til ionkanalen. De har vanligvis form:

Verdiene av parametrene i disse ligningene, inkludert maksimal konduktans, samt konstantene A, B, C og D, ble vanligvis funnet fra empiriske målinger.

Med disse byggeklossene kan modeller av forskjellig kompleksitet bygges ved å følge trinnene som er beskrevet. En FEM-programvare er nyttig når Poisson-ligningen ikke kan løses analytisk, for eksempel ved inhomogen eller anisotrop konduktans i volumlederen eller når geometrien til elektrodematrisen er kompleks. Etter at de ekstracellulære potensialverdiene er løst, kan nevronkabelmodellen deretter løses numerisk i nevronberegningsprogramvaren. Kombinere de to programvarene muliggjør beregning av en kompleks nevroncelle eller nettverk til et ujevnt elektrisk felt.

En enkel to-trinns modell av en retinal ganglioncelle under en suprachoroidal stimulering vil bli bygget ved hjelp av de nevnte programmene. I denne studien vil retinal ganglioncellen bli utsatt for en rekke størrelser av elektriske strømpulser. Plasseringen av cellen i forhold til stimulansen er også variert for å vise avstandsterskelforholdet. Videre inkluderer studien en validering av beregningsresultatet mot en in vivo-studie av den kortikale aktiveringsterskelen ved bruk av forskjellige størrelser av stimuleringselektrode¹², samt en in vitro-studie som viser forholdet mellom elektrode-nevronavstanden og aktiveringsterskelen¹³.