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化学

Radiosynthese von 1-(2-[18F]Fluorethyl)-L-Tryptophan unter Verwendung eines Eintopf-, zweistufigen Protokolls

Published: September 21, 2021
doi:
10.3791/63025
, , , , , ,
1Diagnostic & Research PET/MRI Center,Nemours/Alfred I. duPont Hospital for Children, 2Department of Radiology,Nemours/Alfred I. duPont Hospital for Children, 3Department of Neurology,Nemours/Alfred I. duPont Hospital for Children, 4Department of Biomedical Research,Nemours/Alfred I. duPont Hospital for Children

Summary

Hier beschreiben wir die Radiosynthese von 1-(2-[18F]Fluorethyl)-L-Tryptophan, einem bildgebenden Mittel zur Positronen-Emissions-Tomographie zur Untersuchung des Tryptophanstoffwechsels, unter Verwendung einer ein-Topf-, zweistufigen Strategie in einem radiochemischen Synthesesystem mit guten radiochemischen Ausbeuten, hohem enantiomerenübermäßigem Überschuss und hoher Zuverlässigkeit.

Abstract

Der Kynurenin-Signalweg (KP) ist ein primärer Weg für den Tryptophan-Stoffwechsel. Es gibt starke Hinweise darauf, dass Metaboliten des KP aufgrund ihrer immunmodulatorischen, neuromodulatorischen und neurotoxischen Wirkungen eine wichtige Rolle bei der Tumorproliferation, Epilepsie, neurodegenerativen Erkrankungen und psychiatrischen Erkrankungen spielen. Das am häufigsten verwendete Positronen-Emissions-Tomographie-Mittel (PET) zur Kartierung des Tryptophan-Metabolismus, α-[11C]methyl-L-tryptophan ([11C]AMT), hat eine kurze Halbwertszeit von 20 min bei mühsamen Radiosyntheseverfahren. Ein Zyklotron vor Ort ist erforderlich, um [11C]AMT zu radiosynthetisieren. Nur eine begrenzte Anzahl von Zentren produziert [11C]AMT für präklinische Studien und klinische Studien. Daher ist die Entwicklung eines alternativen Bildgebungsmittels, das eine längere Halbwertszeit hat, eine günstige In-vivo-Kinetik aufweist und einfach zu automatisieren ist, dringend erforderlich. Der Nutzen und Wert von 1-(2-[18F]fluorethyl)-L-tryptophan, einem fluor-18-markierten Tryptophan-Analogon, wurde in präklinischen Anwendungen in Zelllinien-abgeleiteten Xenotransplantaten, patientenabgeleiteten Xenotransplantaten und transgenen Tumormodellen berichtet.

Dieses Papier stellt ein Protokoll für die Radiosynthese von 1-(2-[18F]fluorethyl)-L-Tryptophan unter Verwendung einer zweistufigen Eintopfstrategie vor. Mit diesem Protokoll kann der Radiotracer in einer radiochemischen Ausbeute von 20 ± 5% (Zerfall am Ende der Synthese korrigiert, n > 20) hergestellt werden, wobei sowohl die radiochemische Reinheit als auch der Enantiomerenüberschuss über 95% liegen. Das Protokoll zeichnet sich durch eine kleine Vorläufermenge mit nicht mehr als 0,5 ml Reaktionslösungsmittel in jedem Schritt, eine geringe Belastung mit potenziell toxischen 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabicyclo[8.8.8]hexacosan (K222) und eine umweltfreundliche und injizierbare mobile Phase zur Reinigung aus. Das Protokoll kann leicht konfiguriert werden, um 1-(2-[18F]fluorethyl)-L-tryptophan für die klinische Prüfung in einem kommerziell erhältlichen Modul herzustellen.

Introduction

Beim Menschen ist Tryptophan ein wesentlicher Bestandteil der täglichen Ernährung. Tryptophan wird hauptsächlich über den Kynurenin-Signalweg (KP) metabolisiert. Die KP wird durch zwei ratenbegrenzende Enzyme katalysiert, Indoleamin-2, 3-Dioxygenase (IDO) und Tryptophan-2,3-Dioxygenase (TDO). Mehr als 95% von Tryptophan wird in Kynurenin und seine nachgeschalteten Metaboliten umgewandelt, wodurch letztendlich Nicotinamidadenindinukleotid entsteht, das für die zelluläre Energietransduktion unerlässlich ist. Der KP ist ein wichtiger Regulator des Immunsystems und ein wichtiger Regulator für Neuroplastizität und neurotoxische Wirkungen1,2. Abnormale Tryptophan-Metabolismus ist an verschiedenen neurologischen, onkologischen, psychiatrischen und metabolischen Störungen beteiligt; Daher wurden radioaktiv markierte Tryptophan-Analoga in der klinischen Forschung umfassend eingesetzt. Die beiden häufigsten klinisch untersuchten Tryptophan-Radiotracer sind 11C-α-methyl-L-tryptophan ([11C]AMT) und 11C-5-hydroxytryptophan (11C-5-HTP)3.

In den 1990er Jahren wurde 11C-5-HTP verwendet, um serotonin-sezernierende neuroendokrine Tumore sichtbar zu machen4 und die Therapie des metastasierenden hormonrefraktären Prostata-Adenokarzinoms zu diagnostizieren und zu überwachen5. Später wurde es als bildgebendes Werkzeug zur Quantifizierung des serotonergen Systems in der endokrinen Bauchspeicheldrüse verwendet6. 11 C-5-HTP war auch ein vielversprechender Tracer für den nichtinvasiven Nachweis lebensfähiger Inseln bei intraportaler Inseltransplantation und Typ-2-Diabetes7,8. In den letzten zwei Jahrzehnten sind viele radioaktiv markierte Aminosäuren in die klinische Prüfung übergegangen9,10. Insbesondere das Kohlenstoff-11-markierte Tryptophan-Analogon [11C]AMT hat umfangreiche Aufmerksamkeit für die Kartierung der Serotoninsynthese im Gehirn11,12,13,14 und für die Lokalisierung von epileptischen Herden, epileptogenen Tumoren, tuberösen Sklerosekomplexen, Gliomen und Brustkrebs erhalten15,16,17,18,19,20 ,21,22,23,24,25,26. [11C] AMT hat auch eine hohe Aufnahme bei verschiedenen nieder- und hochgradigen Tumoren bei Kindern27. Darüber hinaus wurde die kinetische Tracer-Analyse von [11C]AMT bei menschlichen Probanden verwendet, um verschiedene Tumore zu differenzieren und zu bewerten und Gliome von strahleninduzierten Gewebeverletzungen zu unterscheiden15. [11C] Die AMT-geführte Bildgebung zeigt signifikante klinische Vorteile bei Erkrankungen des Gehirns3,25. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von Kohlenstoff-11 (20 min) und der mühsamen Radiosyntheseverfahren ist der Einsatz von [11C]AMT jedoch auf die wenigen PET-Zentren mit einem Zyklotron vor Ort und einer Radiochemieanlage beschränkt.

Fluor-18 hat eine günstige Halbwertszeit von 109,8 min, verglichen mit der 20-minütigen Halbwertszeit von Kohlenstoff-11. Die Bemühungen konzentrieren sich zunehmend auf die Entwicklung von fluor-18-markierten Radiotracern für den Tryptophanstoffwechsel3,28. Insgesamt wurden 15 einzigartige Fluor-18-radioaktiv markierte Tryptophan-Radiotracer in Bezug auf Radiomarkierung, Transportmechanismen, In-vitro- und In-vivo-Stabilität, Bioverteilung und Tumoraufnahme in Xenotransplantaten berichtet. Eine schnelle In-vivo-Defluorierung wurde jedoch für mehrere Tracer beobachtet, darunter 4-, 5- und 6-[18F]fluorotryptophan, was eine weitere klinische Translation ausschließt29. 5-[18F]Fluor-α-methyltryptophan (5-[18F]FAMT) und 1-(2-[18F]fluorethyl)-L-tryptophan (L-[18F]FETrp, auch bekannt als (S)-2-amino-3-(1-(2-[18F]fluorethyl)-1H-indol-3-yl)propansäure, Molekulargewicht 249,28 g/mol), sind die beiden vielversprechendsten Radiotracer mit günstiger In-vivo-Kinetik in Tiermodellen und großem Überschreitungspotenzial [11 C]AMT zur Beurteilung klinischer Zustände mit dereguliertem Tryptophanstoffwechsel28. 5-[18F]FAMT zeigte eine hohe Aufnahme in IDO1-positiven Tumorxenotransplantaten von immungeschwächten Mäusen und ist spezifischer für die Abbildung des KP als [11C]AMT28,30. Die In-vivo-Stabilität von 5-[18F]FAMT bleibt jedoch ein potenzielles Problem, da über 30 Minuten nach der Injektion des Tracers keine In-vivo-Defluorierungsdaten berichtet wurden30.

Eine präklinische Studie in einem gentechnisch veränderten Medulloblastom-Mausmodell zeigte, dass L-[18F]FETrp im Vergleich zu 18F-Fluordesoxyglucose (18F-FDG) eine hohe Akkumulation bei Hirntumoren, eine vernachlässigbare In-vivo-Defluorierung und eine geringe Hintergrundaufnahme aufwies, was ein überlegenes Target-to-Nontarget-Verhältnis zeigte31,32. Strahlendosimetrie-Studien an Mäusen zeigten, dass L-[18F]FETrp eine um etwa 20 % niedrigere günstige Dosimetrie-Exposition aufwies als der klinische 18F-FDG PET-Tracer33. In Übereinstimmung mit den Ergebnissen anderer Forscher liefern präklinische Studiendaten substanzielle Beweise für die klinische Translation von L-[18F]FETrp zur Untersuchung des abnormalen Tryptophanstoffwechsels bei Menschen mit Hirnerkrankungen wie Epilepsie, Neuroonkologie, Autismus und tuberöser Sklerose28,31,32,33,34,35,36 . Ein Gesamtvergleich zwischen den drei am häufigsten untersuchten Tracern für den Tryptophanstoffwechsel, 11C-5-HTP, [11C]AMT und L-[18F]FETrp, ist in Tabelle 1 dargestellt. Sowohl 11C-5-HTP als auch [11C]AMT haben eine kurze Halbwertszeit und mühsame Radiomarkierungsverfahren. Ein Protokoll für die Radiosynthese von L-[18F]FETrp unter Verwendung eines Eintopf-, zweistufigen Ansatzes wird hier beschrieben. Das Protokoll umfasst die Verwendung einer kleinen Menge radioaktiver Vorläufersubstanz, eines kleinen Volumens an Reaktionslösungsmitteln, einer geringen Belastung durch toxisches K222 und einer umweltfreundlichen und injizierbaren mobilen Phase zur Reinigung und einfachen Formulierung.

Protocol

ACHTUNG: Das Protokoll beinhaltet radioaktive Stoffe. Jede zusätzliche Dosis radioaktiver Stoffe könnte zu einer proportionalen Erhöhung der Wahrscheinlichkeit von gesundheitsschädlichen Auswirkungen wie Krebs führen. Die Forscher müssen die “so niedrig wie vernünftigerweise erreichbar” (ALARA) Dosispraxis befolgen, um das Radiosyntheseprotokoll mit angemessenem Schutz in der heißen Zelle oder der Bleihaube zu führen. Die Minimierung der direkten Kontaktzeit, die Verwendung einer Bleiabschirmung und die Einhaltu…

Representative Results

Das Reaktionsschema ist in Abbildung 1 dargestellt. Die radioaktive Markierung umfasst die folgenden zwei Schritte: 1) Die Reaktion des Tosylat-Radiomarkierungsvorläufers mit [18F]fluorid liefert das 18F-markierte Zwischenprodukt und 2) die Detektion der tert-Butyloxycarbonyl- und tert-Butyl-schützenden Gruppen im Zwischenprodukt bietet das Endprodukt L-[18F]FETrp. Beide Reaktionsschritte setzen sich bei 100 °C für 10 min fort. <p cl…

Discussion

Tryptophan ist eine essentielle Aminosäure für den Menschen. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Stimmung, kognitiver Funktion und Verhalten. Radioaktiv markierte Tryptophanderivate, insbesondere das Kohlenstoff-11-markierte [11C]AMT, wurden aufgrund ihrer einzigartigen Rolle bei der Kartierung der Serotoninsynthese38,39, der Erkennung und Einstufung von Tumoren40, der Steuerung der Epilepsiechirurgie41,42 und der Bewertung des Behandlungsansprechens bei <…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Diese Arbeit wurde vom Diagnostic & Research PET/MRT Center und von den Abteilungen für Biomedizinische Forschung und Radiologie am Nemours/Alfred I. duPont Hospital for Children unterstützt.

Materials

[18F]Fluoride in [18O]H2O PETNET Solutions Inc. N/A
4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabicyclo[8.8.8]hexacosane ACROS 291950010 Kryptofix 222 or K222, 98%
Acetic acid ACROS 222142500 99.8%
Acetonitrile Sigma-Aldrich 271004 anhydrous, 99.8%
Agilent 1260 HPLC system Agilent Technologies Agilent 1260 Agilent 1260 series
Analytcial chiral HPLC column Sigma-Aldrich 12024AST Astec CHIROBIOTIC T, 25 cm × 4.6 mm
Carbon dioxide, 60 LBS Airgas REFR744R200S 99.99%
D-FETrp standard reference Affinity Research Chemicals Inc N/A Custom synthesis
Empty sterile vial Jubilant HollisterStier 7515 20 mm closure, 10 mL
Ethanol Decon Labs 2716 200 proof, USP grade. ≥99.9%
Fisherbrand 13 mm Syringe Filter, 0.22 µm, PVDF, sterile Fisher Scientific 09-720-3
Hydrochloric acid Sigma-Aldrich 30721 ≥37%
Isopropanol Decon Labs 8316 70%, sterile
L-[18F]FETrp radiolabeling precursor Affinity Research Chemicals Inc N/A Custom synthesis
L-FETrp standard reference Affinity Research Chemicals Inc N/A Custom synthesis
Light C8 cartridge Waters WAT036770 Sep-Pak  C8 plus light cartridge
Needle, 20 G x 1 Becton-Dickinson & Co. 305175
Needle, 20 G x 1 ½ Becton-Dickinson & Co. 305176
Needle, 21 G x 2 Becton-Dickinson & Co. 305129
Neutral aluminum oxide Waters WAT023561 Sep-Pak alumina N plus light
Nylon membrane (0.20 µm ) MilliPore GNWP04700 47 mm
Pall Acrodisc 25 mm syringe sterile filter Pall Corporation 4907
PETCHEM radiochemistry synthesis system PETCHEM Solutions Inc. Pinckney, MI N/A Radiosynthesizer
pH strips 2.0 – 9.0 EMD Millipore 1.09584.0001
Potassium carbonate Sigma-Aldrich 367877 99.995%
Quaternary methylammonium light cartridge Waters 186004051 Sep-Pak QMA light
Semi-preparative C18 HPLC column Phenomenex 00D-4253-N0 100 × 10 mm
Semi-preparative chiral HPLC column Sigma-Aldrich 12034AST Astec CHIROBIOTIC T, 25 cm × 10 mm
Sodium chloride injection 23.4% APP Pharmaceutical, LLC 18730 USP grade
Sodium chloridei injection 0.9% Hospira NDC 0409-4888-10 USP grade
Sodium hydroxide Honeywell 306576 99.99%
Spinal needle, 20 G x 3 ½ Becton-Dickinson & Co. 405182
Sterile alcohol prep pads BioMed Resource Inc. PC661
Sterile empty vials, 2 mL Hollister Stier 7505ZA 13 mm closure
Sterile empty vials, 30 mL Jubilant HollisterStier 7520ZA 20 mm closure
Syringe PP/PE, 3 mL, Luer Lock Air-Tite 4020-X00V0
Syringe PP/PE, 5 mL, Luer Lock Becton-Dickinson & Co. 309646
Syringe,  PP/PE, 10 mL, NORM-JECT Air-Tite 4100-000V0
Syringe, 1 mL, Luer Slip Becton-Dickinson & Co. 309659
Syringe, 3 mL, Luer-Lock Becton-Dickinson & Co. 309657
Ultra high purity argon Airgas AR UHP300 99.999%
Ultrapure water MilliporeSigma ZRQSVP300 Direct-Q 3 tap to pure and ultrapure water purification system
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References

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Yue, X., Nikam, R. M., Kecskemethy, H. H., Kandula, V. V. R., Falchek, S. J., Averill, L. W., Langhans, S. A. Radiosynthesis of 1-(2-[18F]Fluoroethyl)-L-Tryptophan using a One-pot, Two-step Protocol. J. Vis. Exp. (175), e63025, doi:10.3791/63025 (2021).
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