מודלים בעלי חיים של דיכאון - מודל ייאוש כרוני (CDM)
Summary
מודל עכבר הייאוש הכרוני (CDM) של דיכאון מורכב ממפגשי שחייה כפויים חוזרים ונשנים ועוד שלב שחייה מושהה כקריאה. הוא מייצג מודל מתאים לגיוס מצב דמוי דיכאון כרוני יציב במשך 4 שבועות לפחות, ניתן לתיקון להערכת התערבויות טיפול תת-קרקעיות ואקוטיות.
Abstract
הפרעת דיכאון גדולה היא אחת הצורות הנפוצות ביותר של מחלות נפש וגורמת לסבל אישי עצום ולנטל סוציו-אקונומי. למרות חשיבותו, הטיפול הפרמקולוגי הנוכחי מוגבל, ויש צורך דחוף באפשרויות טיפול חדשניות. אחד הגורמים המרכזיים בחיפוש אחר תרופות חדשות פוטנציאליות הוא הערכת העוצמה שלהן נגד דיכאון במודלים מתאימים של בעלי חיים. מבחן השחייה הכפוי הקלאסי של פורשולט שימש למטרה זו במשך עשרות שנים כדי לגרום ולהעריך מצב דמוי דיכאון. הוא מורכב משתי תקופות קצרות של שחייה בכפייה: הראשונה לגרום למצב מדוכא והשנייה למחרת כדי להעריך את ההשפעה נוגדת הדיכאון של הסוכן שניתן בין שני מפגשי השחייה. מודל זה עשוי להתאים ככלי סינון עבור סוכנים פוטנציאליים נוגדי דיכאון, אך מתעלם מהתחלת הפעולה המתעכבת של תרופות נוגדות דיכאון רבות. ה- CDM הוקם לאחרונה וייצג שינוי של המבחן הקלאסי עם הבדלים בולטים. עכברים נאלצים לשחות במשך 5 ימים רצופים, בעקבות הרעיון כי אצל בני אדם, דיכאון נגרם על ידי כרוני ולא על ידי מתח חריף. בתקופת מנוחה של מספר ימים (1-3 שבועות), בעלי חיים לפתח ייאוש התנהגותי מתמשך. שיטת הקריאה הסטנדרטית היא מדידת זמן חוסר תנועה בשחייה מאוחרת נוספת, אך מוצעות מספר שיטות חלופיות כדי לקבל מבט רחב יותר על מצב הרוח של החיה. ניתן להשתמש בכלי ניתוח מרובים תוך התמקדות בשינויים התנהגותיים, מולקולריים ואלקטרופיזיולוגיים. הפנוטיפ המדוכא יציב לפחות 4 שבועות, ומספק חלון זמן לאסטרטגיות טיפול מהירות אך גם תת-קרקעיות לטיפול בתרופות נוגדות דיכאון. יתר על כן, שינויים בהתפתחות של מצב דמוי דיכאון ניתן לטפל באמצעות גישה זו. CDM, אם כן, מייצג כלי שימושי כדי להבין טוב יותר דיכאון ולפתח התערבויות טיפול חדשניות.
Introduction
הפרעות רגשיות, כגון הפרעת דיכאון גדולה, הן בין מחלות הנפש השכיחות והמאתגרות ביותר ומקושרות לסבל אישי גבוה1, עלייה בסיכון להתאבדות2, וגורמות לנטל חברתי-כלכלי ניכר 3 עבור החברה. למרות השפעתו, אפשרויות הטיפול מוגבלות, ויש צורך דחוף בפיתוח התערבויות נוגדות דיכאון חדשניות, במיוחד בשל משבר החדשנות בפסיכופרמקולוגיה בעשורים האחרונים. על מנת להבין את הפתולוגיה של דיכאון ולבדוק סוכנים פוטנציאליים חדשים, מודלים בעלי חיים רציונליים ותקינים נדרשים בדחיפות4. במשך כמעט חצי מאה, מבחן השחייה הכפוי הקלאסי (FST), שתואר במקור על ידי Porsolt5, שימש אינדוקציה וקריאה להקרנה של תרופות נוגדות דיכאון חדשניות פוטנציאליות. הוא מורכב מתקופת שחייה כפויה במשך 5-15 דקות ביום 1, יישום סמים חד פעמי לאחר מכן, והערכה של עכברי החלק לבלות ללא תנועה במים בתקופה אחרת לשחות ביום שלמחרת. זמן חוסר התנועה נחשב לייצג התנהגות בריחה טבעית חסרה ונחשב לתאם עם מידת מצב דמוי דיכאון בעכברים 5.
FST הקלאסי זכה לביקורת רבה, לא רק בקהילה המדעית6,7,8 אלא גם בתקשורת הציבורית8. רוב המחלוקות סביב FST נובעות מתקופות אינדוקציה וטיפול קצרות של יום אחד בלבד בפרדיגמה הקלאסית. נטען כי FST מייצג מודל טראומה חריף למדי מאשר מצב דומה דיכאון אנושי. יתר על כן, בדיקת פורשולט עשויה להתאים ככלי סינון עבור סוכנים פוטנציאליים נוגדי דיכאון, אך היא מתעלמת מהתחילה המתעכבת של פעולה של תרופות נוגדות דיכאון רבות.
מודל הייאוש הכרוני (CDM)9,10,11,12,13,14,15, הנגזר מה-FST המקורי, מייצג מודל בעלי חיים מתאים יותר לדיכאון. ב- CDM, מתח שחייה חוזר ונשנה במשך 5 ימים רצופים מונע השפעות טראומטיות חריפות. עכברים אינם מצליחים להימלט ממצב מלחיץ חוזר ומתמשך, ונחשבים כמי שמפתחים מצב של חוסר אונים, כניעה ובסופו של דבר ייאוש. פרדיגמה זו דומה יותר לתיאוריות הפסיכולוגיות הנוכחיות להתפתחות דיכאון בבני אדם מאשר טראומה חריפה אחת, אשר מנוסה בדרך כלל בתחילתה של הפרעת דחק פוסט טראומטית. המצב דמוי דיכאון וכתוצאה מכך ב- CDM יציב עד 4 שבועות9 ולכן פותח את האפשרות לתקופות טיפול ארוכות יותר, אשר דומים יותר לתנאים קליניים, שבו תרופות נוגדות דיכאון בדרך כלל צריך 2-4 שבועות כדי להראות יתרון16.
ההערכה של המצב דמוי הדיכאון צריכה להיות רב-ממדית. מדידת זמן חוסר התנועה, כגון ב- FST הקלאסי, היא שימושית, אך אין להשתמש בה כפרמטר התוצאה היחיד. שיטות שונות, המתוארות להלן, אמורות להיות מסוגלות למפות ממדים שונים של מצב דיכאוני בהתאם לתסמינים המצויים בדרך כלל בבני אדם מדוכאים. הערכות קריאה מתאימות יכולות לכלול התנהגות בריחה (זמן חוסר תנועה9,10,17), בדיקת השעיית זנב (TST)9, אנהדוניה (מבחן העדפת סוכרוז קלאסי (SPT)18), התנהגות מכוונת מוטיבציה (מבחן העדפת סוכרוז אף-לתקוע (NPSPT)10), ציפייה / חקירה-התנהגות (תגובה לאות מעורפל19; בדיקת מבוך Y9), אלקטרופיזיולוגיה (מדידות של פלסטיות לטווח ארוך (potentiation לטווח ארוך, LTP; דיכאון לטווח ארוך, בע”מ)20), הערכות מולקולריות (דפוסי הפעלה של גנים מוקדמים מיידיים (IEGs); דפוסי לחץ נוספים21).
תיאורטית, מבחן שחייה חוזר ונשנה יכול לשמש כדי לגרום למצב מדוכא ללא כל הערכה של זמן חוסר תנועה. עם זאת, מומלץ מאוד לספק לפחות סדרה ניסיונית הוכחת רעיון עם זמני חוסר תנועה. בנוסף, CDM מייצג מודל מתאים להערכת התפתחות מצב דמוי דיכאון על ידי מדידת זמן חוסר תנועה במהלך שלב האינדוקציה. זני עכבר ספציפיים או עכברים שטופלו לפני השחייה ניתנים להערכה ביחס לחוסן או לפגיעות ללחץ ואינדוקציה של ייאוש התנהגותי.
Protocol
Representative Results
Discussion
מודל ה- CDM מייצג מודל רלוונטי ומבוסס לבדיקת העוצמה האנטי-דיכאונית של התערבויות חדשות ופותח חלון זמן ממושך לניסויים מולקולריים או אלקטרופיזיולוגיים כדי להבהיר את הפתולוגיה של דיכאון. במיוחד בשילוב עם בדיקות אחרות כדי להעריך מצב דמוי דיכאון, CDM יש תוקף פנים גבוה מושג. הוא משלב מתח תת-קרקעי ו?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
עבודה זו מומנה על ידי כספים פנימיים של מרפאת האוניברסיטה פרייבורג, המחלקה לפסיכיאטריה ופסיכותרפיה ותוכנית ברטה-אוטנשטיין למדענים קלינאיים (ל- SV). TS ממומן על ידי המענקים של קרן המחקר הרפואי (FRM) (AJE201912009450) ומכון שטרסבורג ללימודים מתקדמים (USIAS) (2020-035), כמו גם המרכז הלאומי דה לה Recherche Scientifique (CNRS), צרפת.
Materials
| Beaker, 2000 mL | Kimble Kimax | 14000-2000 | any vessel >2000ml and diameter of 24-26 cm possible |
| Digital Thermometer | Hanna Instruments | 846-4708 | any digital thermometer possible |
| Digitalwaage 200 g Dipse | DIPSE | tp200 | any digital scale possible |
| Lenovo ThinkCentre V50a-24IMB AiO 11FJ00DVGE – 60,5 cm | Lenovo | A 908278 | any standard Personalcomputer possible |
| Logitech PTZ Pro | Logitech | 1000005246 | any high resolution camera possible |
| Stopwatch ROTILABO | Carl Roth | L423.1 | any stopwatch possible |
| Timer ROTILABO | Carl Roth | A802.1 | any timer possible |
References
- James, S. L., et al. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. The Lancet. 392 (10159), 1789-1858 (2018).
- Aleman, A., Denys, D. Mental health: A road map for suicide research and prevention. Nature. 509 (7501), 421-423 (2014).
- Greenberg, P. E., Fournier, A. -. A., Sisitsky, T., Pike, C. T., Kessler, R. C. The economic burden of adults with major depressive disorder in the United States (2005 and 2010). The Journal of Clinical Psychiatry. 76 (2), 155-162 (2015).
- Nestler, E. J., Hyman, S. E. Animal Models of Neuropsychiatric Disorders. Nature Neuroscience. 13 (10), 1161-1169 (2010).
- Porsolt, R. D., Le Pichon, M., Jalfre, M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature. 266 (5604), 730-732 (1977).
- Can, A., et al. The mouse forced swim test. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (59), e3638 (2012).
- Chatterjee, M., Jaiswal, M., Palit, G. Comparative evaluation of forced swim test and tail suspension test as models of negative symptom of schizophrenia in rodents. ISRN Psychiatry. 2012, 595141 (2012).
- Reardon, S. Depression researchers rethink popular mouse swim tests. Nature. 571 (7766), 456-457 (2019).
- Serchov, T., et al. Increased signaling via adenosine A1 receptors, sleep deprivation, imipramine, and ketamine inhibit depressive-like behavior via induction of Homer1a. Neuron. 87 (3), 549-562 (2015).
- Holz, A., et al. Enhanced mGlu5 signaling in excitatory neurons promotes rapid antidepressant effects via AMPA receptor activation. Neuron. 104 (2), 338-352 (2019).
- Sun, P., et al. Increase in cortical pyramidal cell excitability accompanies depression-like behavior in mice: A transcranial magnetic stimulation study. Journal of Neuroscience. 31 (45), 16464-16472 (2011).
- Hellwig, S., et al. Altered microglia morphology and higher resilience to stress-induced depression-like behavior in CX3CR1-deficient mice. Brain, Behavior, and Immunity. 55, 126-137 (2016).
- Serchov, T., Heumann, R., van Calker, D., Biber, K. Signaling pathways regulating Homer1a expression: implications for antidepressant therapy. Biological Chemistry. 397 (3), 207-214 (2016).
- van Calker, D., Serchov, T., Normann, C., Biber, K. Recent insights into antidepressant therapy: Distinct pathways and potential common mechanisms in the treatment of depressive syndromes. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 88, 63-72 (2018).
- Serchov, T., et al. Enhanced adenosine A1 receptor and Homer1a expression in hippocampus modulates the resilience to stress-induced depression-like behavior. Neuropharmacology. 162, 107834 (2020).
- Quitkin, F. M., Rabkin, J. G., Ross, D., Stewart, J. W. Identification of true drug response to antidepressants. Use of pattern analysis. Archives of General Psychiatry. 41 (8), 782-786 (1984).
- Normann, C., et al. Antidepressants rescue stress-induced disruption of synaptic plasticity via serotonin transporter-independent inhibition of L-type calcium channels. Biological Psychiatry. 84 (1), 55-64 (2018).
- Zanos, P., et al. NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature. 533 (7604), 481-486 (2016).
- Alboni, S., et al. Fluoxetine effects on molecular, cellular, and behavioral endophenotypes of depression are driven by the living environment. Molecular Psychiatry. 22 (4), 552-561 (2017).
- Niehusmann, P., et al. Coincidence detection and stress modulation of spike time-dependent long-term depression in the hippocampus. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. 30 (18), 6225-6235 (2010).
- Schreiber, S. S., Tocco, G., Shors, T. J., Thompson, R. F. Activation of immediate early genes after acute stress. Neuroreport. 2 (1), 17-20 (1991).
- . National centre for the replacement refinement and reduction of animals in research Available from: https://www.nc3rs.org.uk (2021)
- Loss, C. M., et al. Influence of environmental enrichment vs. time-of-day on behavioral repertoire of male albino Swiss mice. Neurobiology of Learning and Memory. 125, 63-72 (2015).
- Walker, W. H., Walton, J. C., DeVries, A. C., Nelson, R. J. Circadian rhythm disruption and mental health. Translational Psychiatry. 10 (1), 1-13 (2020).
- Merrow, M., Spoelstra, K., Roenneberg, T. The circadian cycle: daily rhythms from behaviour to genes. EMBO Reports. 6 (10), 930-935 (2005).
- Holderbach, R., Clark, K., Moreau, J. -. L., Bischofberger, J., Normann, C. Enhanced long-term synaptic depression in an animal model of depression. Biological Psychiatry. 62 (1), 92-100 (2007).
- Nissen, C., et al. Learning as a model for neural plasticity in major depression. Biological Psychiatry. 68 (6), 544-552 (2010).
- Kuhn, M., et al. State-dependent partial occlusion of cortical LTP-like plasticity in major depression. Neuropsychopharmacology. 41 (6), 1521-1529 (2016).
- Schwabe, L. Stress and the engagement of multiple memory systems: integration of animal and human studies. Hippocampus. 23 (11), 1035-1043 (2013).
- Ballan, R., Gabay, Y. Does acute stress impact declarative and procedural learning. Frontiers in Psychology. 11, 342 (2020).
