Infarto post-miocardico Insufficienza cardiaca in occlusione coronarica a torace chiuso/ modello di riperfusione nei minipig di Gottinga e nei maiali Landrace
Summary
L’obiettivo generale dello studio attuale è quello di presentare le tecniche di induzione dell’infarto del miocardio (MI) e dell’insufficienza cardiaca da infarto post-miocardico (post-MI HF) nei minipig di Gottinga chiusi e adulti e la caratterizzazione del modello HF post-MI nei minipig di Gottinga rispetto ai maiali Landrace.
Abstract
Lo sviluppo dell’insufficienza cardiaca è il più potente predittore della mortalità a lungo termine nei pazienti sopravvissuti all’infarto miocardico acuto (MI). C’è un bisogno clinico insoddisfatto di prevenzione e terapia dell’insufficienza cardiaca da infarto post-miocardico (HF post-MI). I modelli di suini clinicamente rilevanti di HF post-MI sono prerequisiti per studi finali di prova del concetto prima di entrare in studi clinici nello sviluppo di farmaci e dispositivi medici.
Qui abbiamo mirato a caratterizzare un modello suino a torace chiuso di HF post-MI nei minipig adulti di Gottinga con follow-up a lungo termine tra cui la risonanza magnetica cardiaca seriale (CMRI) e a confrontarlo con il modello di maiale Landrace comunemente usato.
L’MI è stato indotto dall’occlusione intraluminale del palloncino anteriore sinistro dell’arteria coronarica discendente anteriore sinistra per 120 minuti nei minipig di Gottinga e per 90 minuti nei maiali Landrace, seguita da riperfusione. Il CMRI è stato eseguito per valutare la morfologia cardiaca e la funzione al basale in entrambe le razze e a 3 e 6 mesi nei minipig di Gottinga e a 2 mesi rispettivamente nei suini Landrace.
Le dimensioni delle cicatrici erano paragonabili nelle due razze, ma l’MI ha comportato una significativa diminuzione della frazione di espulsione ventricolare sinistra (LVEF) solo nei minipig di Gottinga, mentre i maiali Landrace non hanno mostrato una riduzione della LVEF. La frazione di espulsione ventricolare destra (RV) è aumentata in entrambe le razze nonostante le dimensioni trascurabili della cicatrice del camper. A differenza del significativo aumento della massa ventricolare sinistra end-diastolica (LVED) nei suini Landrace a 2 mesi, i minipig di Gottinga hanno mostrato un leggero aumento della massa LVED solo a 6 mesi.
In sintesi, questa è la prima caratterizzazione dell’HF post-MI nei minipig di Gottinga rispetto ai maiali Landrace, dimostrando che il modello minipig di Gottinga riflette parametri HF post-MI paragonabili alla patologia umana. Concludiamo che il modello minipig di Gottinga è superiore al modello di maiale Landrace per studiare lo sviluppo di HF post-MI.
Introduction
Nonostante la diminuzione della mortalità dell’infarto miocardico acuto (MI), l’incidenza dell’insufficienza cardiaca da infarto post-miocardico (HF post-MI) non è cambiatanel tempo 1. L’insufficienza cardiaca (HF) è uno dei più potenti predittori di morte nei pazienti con MI2. Ad oggi, la terapia di riperfusione è l’unica opzione di trattamento disponibile per limitare le dimensioni dell’infarto del miocardio e ridurre il rischio di un successivo HF3,4,5. HF e altre complicazioni possono verificarsi a seguito di lesioni da riperfusione; pertanto, c’è ancora un bisogno insoddisfatto per lo sviluppo di terapie cardioprotettive oltre la tempestiva riperfusione6,7,8. Sono state descritte numerose terapie cardioprotettive efficaci anche in grandi modelli animali, ma solo il condizionamento ischemico remoto (RIC) sembrava migliorare gli esiti clinici dell’HF post-MI in un piccolo studio clinico9. Tuttavia, questo risultato incoraggiante sull’efficacia del RIC è stato messo in discussione in uno studio controllato randomizzato single-blind (CONDI-2/ERIC-PPCI) eseguito in 33 centri in tutta Europa in pazienti STEMI, dove RIC non è riuscito a migliorare gli esiticlinici 10. Le potenziali ragioni della omesso traduzione dei dati preclinici potrebbero essere l’uso di modelli animali non ottimale post-MI HF a bassa rilevanza clinica11.
La morfologia cardiovascolare (patho)e (patho)fisiologia dei modelli di maiale assomigliano alle condizioni umane; pertanto, è ampiamente usato e accettato nella ricerca cardiovascolaretraslazionale 12,13,14. Le razze suine utilizzate nella ricerca cardiovascolare appartengono alle diverse specie di suini domestici (Sus scrofa domestica) che includono suini che variano per dimensioni, aspetto e background genetico15,16. Sebbene l’HF post-MI sia stato ampiamente studiato sui suini, non è stato pubblicato alcuno studio con l’obiettivo di caratterizzare e confrontare l’effetto dell’MI sull’esito delle HF post-MI nei suini Landrace e nei minipig di Gottinga. Il tasso di crescita intensivo dei suini Landrace può influenzare gli esiti morfofunzionali cardiaci; tuttavia, i minipig di Gottinga con modelli di crescita limitati possono superare queste preoccupazioni e possono servire da modello fattibile per il follow-up a lungo termine nella valutazione delle HF post-MI. Inoltre, una linea guida sulla pertinenza del rigore e della riproducibilità negli studi preclinici sulla cardioprotezione raccomanda l’uso della risonanza magnetica cardiaca (CMRI) come modello clinicamente rilevante per la misurazione della funzione ventricolare nei suini12.
Per analizzare l’interesse scientifico su HF post-MI nei suini abbiamo eseguito ricerche bibliografiche su PubMed utilizzando la seguente stringa di ricerca: “(maiale O maiale O suini O sus-scrofa O minipig O mini-maiale O mini-maiale O miniatura-maiale e (infarto* OR ischem* OR ischaem* OR reperfus*) AND (cuore OR cardi* OR miocard*) AND (LAD OR left-anterior* OR LCX OR left-circum E (insufficienza cardiaca O lvef OR frazione di espulsione-o dimensione infarto o infarto)” e ha scoperto che i modelli di maiale di ischemia cardiaca/riperfusione sono frequentemente utilizzati per studiare MI e post -MI HF, ma solo il 17% (71 articoli su 425) di studi ha coinvolto minipig e il 7% (30 articoli su 425) ha utilizzato minipig di Gottinga. Solo circa l’1% (5 su 425) degli studi ha utilizzato minipig di Gottinga e protocolli clinicamente rilevanti con follow-up a lungo termine (1-9 mesi di riperfusione) e CMRI per analizzare la funzione cardiaca. L’esibile numero di studi clinicamente rilevanti evidenzia il divario traslizionale tra la ricerca di base e gli studi clinici. Pertanto, è necessaria una caratterizzazione completa dei modelli HF post-MI a torace chiuso nei minipig di Gottinga e nei maiali Landrace con valutazione ripetuta della funzione ventricolare sinistra e destra e dell’anatomia utilizzando CMRI durante il follow-up a lungo termine. Qui abbiamo mirato a concentrarci sulla fattibilità tecnica e la rilevanza clinica di due modelli HF post-MI per descrivere protocolli sperimentali standardizzati e riproducibili per studi HF post-MI che possono essere utilizzati per valutare farmaci cardioprotettivi e / o terapie di dispositivi medici.
Il presente studio è il primo in letteratura a caratterizzare un modello clinicamente rilevante di HF post-MI utilizzando minipig adulti di Gottinga e a confrontare parametri funzionali ventricolari morfologici e cardiaci sinistro e destro con quello dei maiali adolescenti Landrace.
Protocol
Representative Results
Discussion
Qui abbiamo descritto un protocollo dettagliato che evidenzia le fasi critiche di una tecnica di induzione dell’MI acuta e la valutazione dell’HF post-MI in un modello a torace chiuso di minipig di Gottinga adulti. Abbiamo anche descritto il metodo di somministrazione di farmaci intracoronari, il punteggio BARI e riportato cambiamenti morfo-funzionali cardiaci ventricolari sinistro e destro in un modello HF traslazionale post-MI. Questa è la prima caratterizzazione dell’HF post-MI nei minipig di Gottinga rispetto ai maiali Landrace, mostrando che il modello minipig di Gottinga riflette parametri HF post-MI paragonabili agli esseri umani. Concludiamo che il modello minipig di Gottinga è superiore al maiale Landrace per dare seguito allo sviluppo di modelli di suini post-MI HF. I modelli di maiale clinicamente rilevanti di HF post-MI sono prerequisiti per gli studi finali proof-of-concept prima di entrare in studi clinici nella maggior parte dei progetti di sviluppo di farmaci cardiovascolari e dispositivi medici6,7,12. In effetti, i modelli di maiale assomigliano agli esseri umani in anatomia, fisiologia e proprietà biochimiche in particolare nel campo della ricerca sull’MI mentre sviluppano infarti trans-murali a causa della mancanza di perfusione collaterale14. Pertanto, i modelli di maiale possono servire come modelli per l’analisi delle terapie cardioprotettive e dei loromeccanismi 24,25,26,27,28,29.
Qui abbiamo scoperto che nonostante le stesse dimensioni delle cicatrici, i tassi di mortalità e i punteggi BARI nelle due razze, la disfunzione ventricolare sinistra caratterizzata da diminuzione della LVEF è stata osservata solo nei minipig di Gottinga. Qui abbiamo osservato una mortalità acuta del 15,4% nei minipig di Gottinga e nessuna mortalità nel periodo successivo, quest’ultimo è paragonabile a quello degli studi clinici. In effetti, una meta-analisi a livello di paziente di 10 studi clinici randomizzati ha rilevato che il tasso di mortalità per tutte le cause stimato da Kaplan-Meier era basso fino al 2,2% a seguito dell’infarto del miocardio30. Le dimensioni delle cicatrici qui riportate sono paragonabili a quelle degli studi clinici. Negli studi clinici eseguiti da Lonborg et al e Stone et al in pazienti sopravvissuti all’infarto miocardico st-elevation le dimensioni mediane delle cicatrici, misurate in % della massa miocardiale ventricolare sinistra erano rispettivamente del 9,5% e del 17,9%30,31. Inoltre, le dimensioni delle cicatrici nel presente studio sono in linea con quelle riportate in precedenti pubblicazioni sui minipig di Gottinga (12-25%)32,33,34,35,36,37 e nei maiali Landrace (14-18%)38,39,40. La presente constatazione sulla LVEF di base nei suini landrace è secondo i dati riportati da altri13,41,42. Questi valori nei suini di grandi dimensioni sono inferiori rispetto agli intervalli di riferimento LVEF umani sani (58-61%)43 e valori di base (pre-infarto) nei minipig di Gottinga (55-73%)33,44,45. Tuttavia, vale la pena notare che nella maggior parte delle pubblicazioni sono riportati solo i dati post-infarto o i cambiamenti delta della LVEF46,47,48,49,50. Conformemente ai risultati attuali, studi precedenti di HF post-MI indotti da occlusione del LAD da 45 a 90 minuti seguita da riperfusione o da occlusione permanente del LAD non hanno dimostrato alcuna riduzione o modesta riduzione di LVEF a Landrace o yorkshire suina dopo 4-6 settimane di follow-up rispetto al basale (pre-infarto) LVEF51,52,53. Tuttavia, Schuleri et al. tuttavia, i valori lvef di base nei suini dello Yorkshire non sono stati54. In altri esperimenti su suini Dalland Landrace femminili, il rimodellamento avverso post-MI è stato indotto da un’occlusione del LAD di 90 minuti, tuttavia, l’LVEF non è stato segnalato dopo 4 settimane di follow-up55. A differenza dei nostri risultati, in uno studio di de Jong et al., l’LVEF è notevolmente diminuito nei suini Landrace sottoposti a occlusione aperta del LAD toracico e seguito da un follow-up di 12 settimane56. Questa differenza può essere attribuita a un periodo ischemico sostanzialmente più lungo (150 min), che ha portato a dimensioni infarto maggiori (23,4 ± 2,1% di LV). Altrove, l’occlusione a torace chiuso di 120 minuti dell’arteria coronarica circonflesso sinistro (LCX) nei maiali Landrace tedeschi ha portato a una significativa riduzione dell’LVEF dopo otto settimane di riperfusione, suggerendo che la diversa posizione dell’MI può anche influenzare la funzione ventricolare sinistra globale57. I nostri risultati attuali sono coerenti con altri che mostrano una significativa riduzione dell’LVEF negli HF post-MI nei minipig di Gottinga dopo un follow-up a lungo termine33,44,45.
La riduzione dell’LVEF nei minipig di Gottinga a seguito dell’MI è coerente con i dati clinici che mostrano disfunzione cardiaca come conseguenza del rimodellamento ventricolare nei pazienti dopo AMI58. In conclusione, i minipig di Gottinga imitano meglio le condizioni umane, poiché l’LVEF pre-infarto, le dimensioni della cicatrice, l’LVEF post-infarto e la mortalità sono tutti paragonabili a questi parametri trovati nell’uomo.
Qui abbiamo osservato un aumento dell’8% della massa LVED dopo sei mesi nei minipig di Gottinga e un netto aumento (97%) aumento delle masse LVED nei suini Landrace dopo due mesi. Dati simili sono stati riportati da Schuleri et al. Al contrario, in altri esperimenti di HF post-MI a torace chiuso nei minipig di Gottinga non sono stati osservati cambiamenti significativi nelle masse ventricolarisinistra 33,44. Pertanto, le differenze tra le due razze per quanto riguarda l’LVEF possono essere attribuite a un tasso di crescita cardiaca intensiva nei suini Landrace e quindi a un rimodellamento cardiaco alterato.
In contesti clinici, oltre alla LVEF, il volume ventricolare sinistro fornisce preziose informazioni sulla prognosi a lungo termine e sul tasso di mortalità nei pazienti post-MI59. LVESV è il principale fattore determinante della mortalità precoce e tardiva nei pazienti dopo AMI60,61. Qui abbiamo dimostrato che il volume ventricolare valutato dal CMRI è aumentato in modo significativo in entrambe le razze. Il rimodellamento post-MI ha indotto un aumento più pronunciato della LVESV che del LVEDV nei minipig di Gottinga, mentre sia LVESV che LVEDV sono stati aumentati di un tasso simile nei suini Landrace. Di conseguenza, la frazione di espulsione ventricolare sinistra (LVEF) è stata significativamente diminuita a 3 e 6 mesi solo nei minipig di Gottinga, ma non nei suini Landrace dopo 2 mesi. Questi risultati devono essere interpretati con cautela nei suini Landrace, dove l’aumento di LVESV, LVEDV e LVSV (calcolato come differenza tra LVESV e LVEDV) sono più probabilmente correlati a un aumento intensivo della massa cardiaca. L’aumento di LVESV e LVEDV è coerente con i dati clinici dei pazienti con HFpost-MI 62,63,64. Inoltre, il rimodellamento ventricolare sinistro avverso è stato definito come un aumento del 15% o più nel LVEDV negli studi clinici65,66 e abbiamo riscontrato qui un aumento del 28% dopo 3 mesi e un aumento del 42% dopo 6 mesi in LVEDV nei minipig di Gottinga che mostrano un rimodellamento avverso clinicamente rilevante. Inoltre, qui abbiamo dimostrato che i LAVi sono aumentati solo nei minipig di Gottinga, ma non nei suini Landrace. L’aumento del volume atriale sinistro è un’ulteriore alterazione strutturale chiave nel contesto dell’HF ed è un predittore indipendente della morte e del ricovero in HF nei pazienti sopravvissuti all’MI67.
La funzione ventricolare destra è raramente studiata nei modelli HF post-MI. Qui abbiamo scoperto che la giusta frazione di espulsione ventricolare è aumentata in entrambe le razze. Sebbene il camper non fosse praticamente coinvolto nella necrosi miocardico, il RVEF è aumentato significativamente in entrambe le razze indicando un sovraccarico del volume del camper e quindi una disfunzione ventricolare sinistra. Allo stesso modo, uno studio clinico che ha arruolato 2008 pazienti con HF sistolico cronico ha mostrato che 733 pazienti (37%) apparteneva alla normale categoria di funzione ventricolare destra con RVEF≥40%68.
In conclusione, abbiamo dimostrato qui che il modello minipig di Gottinga adulto con follow-up a lungo termine imita parametri funzionali e morfologici di HF post-MI paragonabili all’uomo. I nostri dati attuali mostrano anche che i maiali Landrace non sono adatti per la valutazione di HF post-MI principalmente a causa delle conseguenze del rapido aumento del peso corporeo e cardiaco che non consente il follow-up a lungo termine e interferisce con la patologia HF post-MI. I maiali Landrace potrebbero essere adatti a valutare le conseguenze dell’infarto miocardico acuto. L’attuale caratterizzazione completa dei modelli di infarto a torace chiuso nei minipig Landrace e Gottinga sarà utile per scegliere i modelli animali di grandi dimensioni ottimali per studiare hf post-MI e sviluppare nuove terapie contro questa patologia.
Limitazioni
L’esperimento attuale è stato eseguito solo su suini femmine, quindi, il potenziale effetto dei diversi sessi su HF post-MI rimane sconosciuto in questi modelli69. I segni di HF sono stati valutati dal CMRI, secondo le raccomandazioni di una recente linea guida sulla pertinenza del rigore e della riproducibilità negli studi preclinici sulla cardioprotezione12. Tuttavia, l’uso di un’angolazione più mirata dei piani di imaging CMRI e di una sequenza più mirata può comportare una migliore stima dei volumi atriali a sinistra e dell’edema polmonare. Sebbene non abbiamo misurato biomarcatori e segni istologici di HF post-MI in questo studio, questi modelli sono adatti per l’analisi di eventuali biomarcatori poiché la disponibilità di campioni di plasma e tessuti. A causa della diversa suscettibilità delle 2 razze a ischemia / lesione da riperfusione, qui sono state selezionate diverse durate di occlusione coronarica che possono anche se limitare il confronto dei 2 modelli, tuttavia, con questo approccio abbiamo raggiunto dimensioni infarto simili. Il tempo di follow-up nelle 2 razze è stato diverso in quanto nei maiali Landrace è possibile ottenere solo 2 mesi di follow-up per motivi tecnici, vale a dire un rapido aumento del peso corporeo che mostra una grande limitazione del modello Landrace. Un’ulteriore limitazione è la mancanza di diversi fattori di rischio e comorbilità e quindi gli attuali grandi modelli animali non imitano completamente la situazione clinica in termini di presenza di molteplici fattori di rischio tra cui le comorbilità e i loro farmaci. Tuttavia, attualmente, non esistono modelli animali di grandi dimensioni consolidati con comorbilità multiple per l’uso di routine. Questi grandi modelli animali non possono essere alimentati per l’analisi della mortalità a causa di motivi etici animali e dell’elevato costo di questi studi.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Questo studio è stato finanziato da Quark Pharmaceuticals Inc dove S.A. ed E.F. sono dipendenti. Questo studio è stato sostenuto anche dall’Ufficio nazionale per la ricerca, lo sviluppo e l’innovazione dell’Ungheria (NKFIA; NVKP-16-1-2016-0017 National Heart Program), e dal Programma di Eccellenza Istituzionale dell’Istruzione Superiore del Ministero delle Capacità Umane in Ungheria, nell’ambito del programma tematico di Sviluppo Terapeutico dell’Università semmelweis. è .B da EFOP-3.6.3-VEKOP-16-2017-00009 e Gedeon Richter Plc. Z.G. è stato supportato da una borsa di studio di ricerca János Bolyai dell’Accademia ungherese delle scienze e dal nuovo programma di eccellenza nazionale ÚNKP-19-4 del Ministero delle capacità umane.
Materials
| Special Diet Services pig chow | SDS, Witham, England, Hungarian distributor: Akronom Kft. | ||
| maintenance minipig diet | no. 9023, Altromin | ||
| pregnant sow chow | Bonafarm-Bábolna Takarmány Plc | ||
| ketamine hydrochloride | Richter Pharma AG | ||
| xylazine | Medicus Partner | ||
| atropine | Egis | ||
| endotracheal tube | Portex | ||
| isoflurane | Abbot | ||
| anesthetic machine | Dräger Julian | ||
| 18 G needle | Anhul Kangda Medical Products Co. Ltd. | ||
| 5% glucose in Ringer solution | B Braun | ||
| atracurium besylate | GSK | ||
| cardiac magnetic resonance machine | Siemens Healthineers Medical GmbH | ||
| acetyl salicylic acid | Bayer | ||
| clopidogrel | Zentiva | ||
| meloxicam (meloxidyl) | Ceva | ||
| antibiotic coctail (tardomyocel) comp III. | Norbrook | ||
| ear vein cannula | B Braun Melsungen AG | ||
| magnesium sulfate | Wörwag Pharma GmbH | ||
| povidone-iodine | Egis | ||
| ECG electrodes | Leonhard Lang GmbH | ||
| 6F-ACT introducer | St Jude Medical | ||
| heparin | TEVA | ||
| arterial pressure sensor and monitoring system | GE Healthcare | ||
| guidewire | PT2MS Boston Scientific | ||
| 5F guiding catheter | Medtronic Launcher, 5F | ||
| fluoroscope, C-bow | Siemens Medical GmbH | ||
| Iobitridol (Xenetix) | Guerbet | ||
| balloon catheter | Boston Scientific, EMERGE, 2.5mm x 12mm | ||
| heating device | 3M | ||
| rectal probe | Vatner Kft | ||
| pulse oxymeter | Comen medical | ||
| epinephrine | Richter Gedeon Rt. | ||
| lidocaine | EGIS | ||
| microcatheter | Caravel ASAHI | ||
| defibrillator | GE Marquette Responder 1100 | ||
| perfusion pump | TSE system | ||
| antiseptic coating | Friedrich Huber aeronova GmbH&Co | ||
| gadobutrol | Bayer | ||
| MASS 7.6 analysis software | Medis Medical Imaging Software, Leiden |
References
- Gerber, Y., et al. A contemporary appraisal of the heart failure epidemic in Olmsted County, Minnesota 2000 to 2010. JAMA Internal Medicine. 175 (6), 996-1004 (2015).
- Gerber, Y., et al. Mortality Associated With Heart Failure After Myocardial Infarction: A Contemporary Community Perspective. Circulation: Heart Failure. 9 (1), e002460 (2016).
- Paradies, V., Chan, M. H. H., Hausenloy, D. J., Watson, T. J., Ong, P. J. L., Tcheng, J. E. . Primary Angioplasty: A Practical Guide. , 307-322 (2018).
- Ponikowski, P., et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal. 37 (27), 2129-2200 (2016).
- Windecker, S., et al. ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). European Heart Journal. 35 (37), 2541-2619 (2014).
- Hausenloy, D. J., et al. Novel targets and future strategies for acute cardioprotection: Position Paper of the European Society of Cardiology Working Group on Cellular Biology of the Heart. Cardiovascular Research. 113 (6), 564-585 (2017).
- Lecour, S., et al. ESC working group cellular biology of the heart: position paper: improving the preclinical assessment of novel cardioprotective therapies. Cardiovascular Research. 104 (3), 399-411 (2014).
- Ferdinandy, P., Hausenloy, D. J., Heusch, G., Baxter, G. F., Schulz, R. Interaction of risk factors, comorbidities, and comedications with ischemia/reperfusion injury and cardioprotection by preconditioning, postconditioning, and remote conditioning. Pharmacological Reviews. 66 (4), 1142-1174 (2014).
- Gaspar, A., et al. Randomized controlled trial of remote ischaemic conditioning in ST-elevation myocardial infarction as adjuvant to primary angioplasty (RIC-STEMI). Basic Research in Cardiology. 113 (3), 14 (2018).
- Hausenloy, D. J., et al. Effect of remote ischaemic conditioning on clinical outcomes in patients with acute myocardial infarction (CONDI-2/ERIC-PPCI): a single-blind randomised controlled trial. Lancet. 394 (10207), 1415-1424 (2019).
- Heusch, G. Cardioprotection research must leave its comfort zone. European Heart Journal. 39 (36), 3393-3395 (2018).
- Bøtker, H. E., et al. Practical guidelines for rigor and reproducibility in preclinical and clinical studies on cardioprotection. Basic Research in Cardiology. 113 (5), 39 (2018).
- McCall, F. C., et al. Myocardial infarction and intramyocardial injection models in swine. Nature Protocols. 7 (8), 1479-1496 (2012).
- Cesarovic, N., Lipiski, M., Falk, V., Emmert, M. Y. Animals in cardiovascular research. European Heart Journal. 41 (2), 200-203 (2020).
- Gutierrez, K., Dicks, N., Glanzner, W. G., Agellon, L. B., Bordignon, V. Efficacy of the porcine species in biomedical research. Frontiers in Genetics. 6, 293 (2015).
- Lelovas, P. P., Kostomitsopoulos, N. G., Xanthos, T. T. A comparative anatomic and physiologic overview of the porcine heart. Journal of the American Association for Laboratory Animal Science. 53 (5), 432-438 (2014).
- Itoh, T., et al. Body surface area measurement in laboratory miniature pigs using a computed tomography scanner. Journal of Toxicological Sciences. 41 (5), 637-644 (2016).
- Swindle, M. M., Makin, A., Herron, A. J., Clubb, F. J., Frazier, K. S. Swine as models in biomedical research and toxicology testing. Veterinary Pathology. 49 (2), 344-356 (2012).
- Ettrup, K. S., et al. Basic surgical techniques in the Gottingen minipig: intubation, bladder catheterization, femoral vessel catheterization, and transcardial perfusion. Journal of Visualized Experiments. (52), (2011).
- Pepine, C. J., Hill, J. A., Labert, C. R. . Diagnostic and therapeutic cardiac catheterization. , (1998).
- Thompson, C. A. . Textbook Of Cardiovascular Intervention. , (2016).
- Moral, S., et al. Quantification of myocardial area at risk: validation of coronary angiographic scores with cardiovascular magnetic resonance methods. Revista Española de Cardiología (English Edition). 65 (11), 1010-1017 (2012).
- Candell-Riera, J., et al. Culprit lesion and jeopardized myocardium: correlation between coronary angiography and single-photon emission computed tomography. Clinical Cardiology. 20 (4), 345-350 (1997).
- Baranyai, T., et al. In vivo MRI and ex vivo histological assessment of the cardioprotection induced by ischemic preconditioning, postconditioning and remote conditioning in a closed-chest porcine model of reperfused acute myocardial infarction: importance of microvasculature. Journal of Translational Medicine. 15 (1), 67 (2017).
- Giricz, Z., et al. Swiprosin-1/EFhD-2 Expression in Cardiac Remodeling and Post-Infarct Repair: Effect of Ischemic Conditioning. International Journal of Molecular Sciences. 21 (9), (2020).
- Gyöngyösi, M., et al. Inhibition of interleukin-1beta convertase is associated with decrease of neointimal hyperplasia after coronary artery stenting in pigs. Molecular and Cellular Biochemistry. 249 (1-2), 39-43 (2003).
- Gyöngyösi, M., et al. Platelet activation and high tissue factor level predict acute stent thrombosis in pig coronary arteries: prothrombogenic response of drug-eluting or bare stent implantation within the first 24 hours. Thrombosis and Haemostasis. 96 (2), 202-209 (2006).
- Lukovic, D., et al. Transcriptional Alterations by Ischaemic Postconditioning in a Pig Infarction Model: Impact on Microvascular Protection. International Journal of Molecular Sciences. 20 (2), (2019).
- Pavo, N., et al. On-line visualization of ischemic burden during repetitive ischemia/reperfusion. JACC Cardiovascular Imaging. 7 (9), 956-958 (2014).
- Stone, G. W., et al. Relationship Between Infarct Size and Outcomes Following Primary PCI: Patient-Level Analysis From 10 Randomized Trials. Journal of the American College of Cardiology. 67 (14), 1674-1683 (2016).
- Lønborg, J., et al. Final infarct size measured by cardiovascular magnetic resonance in patients with ST elevation myocardial infarction predicts long-term clinical outcome: an observational study. European Heart Journal: Cardiovascular Imaging. 14 (4), 387-395 (2013).
- Karantalis, V., et al. Synergistic Effects of Combined Cell Therapy for Chronic Ischemic Cardiomyopathy. Journal of the American College of Cardiology. 66 (18), 1990-1999 (2015).
- Natsumeda, M., et al. A Combination of Allogeneic Stem Cells Promotes Cardiac Regeneration. Journal of the American College of Cardiology. 70 (20), 2504-2515 (2017).
- Quevedo, H. C., et al. Allogeneic mesenchymal stem cells restore cardiac function in chronic ischemic cardiomyopathy via trilineage differentiating capacity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 106 (33), 14022-14027 (2009).
- Schuleri, K. H., et al. CT for evaluation of myocardial cell therapy in heart failure: a comparison with CMR imaging. JACC: Cardiovascular Imaging. 4 (12), 1284-1293 (2011).
- Schuleri, K. H., et al. Cardiovascular magnetic resonance characterization of peri-infarct zone remodeling following myocardial infarction. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. 14 (1), 24 (2012).
- Schuleri, K. H., et al. Autologous mesenchymal stem cells produce reverse remodelling in chronic ischaemic cardiomyopathy. European Heart Journal. 30 (22), 2722-2732 (2009).
- Jansen of Lorkeers, S. J., et al. Xenotransplantation of Human Cardiomyocyte Progenitor Cells Does Not Improve Cardiac Function in a Porcine Model of Chronic Ischemic Heart Failure. Results from a Randomized, Blinded, Placebo Controlled Trial. PLoS One. 10 (12), e0143953 (2015).
- van Hout, G. P., et al. Admittance-based pressure-volume loops versus gold standard cardiac magnetic resonance imaging in a porcine model of myocardial infarction. Physiological Report. 2 (4), e00287 (2014).
- Thavapalachandran, S., et al. Platelet-derived growth factor-AB improves scar mechanics and vascularity after myocardial infarction. Science Translational Medicine. 12 (524), (2020).
- Pahlm, U. S., et al. Regional wall function before and after acute myocardial infarction; an experimental study in pigs. BMC Cardiovascular Disorders. 14, 118 (2014).
- Baranyai, T., et al. In vivo MRI and ex vivo histological assessment of the cardioprotection induced by ischemic preconditioning, postconditioning and remote conditioning in a closed-chest porcine model of reperfused acute myocardial infarction: importance of microvasculature. Journal of Translational Medicine. 15 (1), 67 (2017).
- Petersen, S. E., et al. Reference ranges for cardiac structure and function using cardiovascular magnetic resonance (CMR) in Caucasians from the UK Biobank population cohort. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. 19 (1), 18 (2017).
- Bellera, N., et al. Single intracoronary injection of encapsulated antagomir-92a promotes angiogenesis and prevents adverse infarct remodeling. Journal of the American Heart Association. 3 (5), e000946 (2014).
- Sharp, T. E., et al. Cortical Bone Stem Cell Therapy Preserves Cardiac Structure and Function After Myocardial Infarction. Circulation Research. 121 (11), 1263-1278 (2017).
- Crisostomo, V., et al. Delayed administration of allogeneic cardiac stem cell therapy for acute myocardial infarction could ameliorate adverse remodeling: experimental study in swine. Journal of Translational Medicine. 13, 156 (2015).
- Uitterdijk, A., et al. VEGF165A microsphere therapy for myocardial infarction suppresses acute cytokine release and increases microvascular density but does not improve cardiac function. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 309 (3), H396-H406 (2015).
- Vilahur, G., et al. HMG-CoA reductase inhibition prior reperfusion improves reparative fibrosis post-myocardial infarction in a preclinical experimental model. International Journal of Cardiology. 175 (3), 528-538 (2014).
- Vilahur, G., et al. Reperfusion-triggered stress protein response in the myocardium is blocked by post-conditioning. Systems biology pathway analysis highlights the key role of the canonical aryl-hydrocarbon receptor pathway. European Heart Journal. 34 (27), 2082-2093 (2013).
- Zalewski, J., et al. Cyclosporine A reduces microvascular obstruction and preserves left ventricular function deterioration following myocardial ischemia and reperfusion. Basic Research in Cardiology. 110 (2), 18 (2015).
- Galvez-Monton, C., et al. Comparison of two preclinical myocardial infarct models: coronary coil deployment versus surgical ligation. Journal of Translational Medicine. 12, 137 (2014).
- Ghugre, N. R., Pop, M., Barry, J., Connelly, K. A., Wright, G. A. Quantitative magnetic resonance imaging can distinguish remodeling mechanisms after acute myocardial infarction based on the severity of ischemic insult. Magnetic Resonance in Medicine. 70 (4), 1095-1105 (2013).
- Sim, D. S., et al. Cardioprotective effect of fimasartan, a new angiotensin receptor blocker, in a porcine model of acute myocardial infarction. Journal of Korean Medical Science. 30 (1), 34-43 (2015).
- Schuleri, K. H., et al. The adult Gottingen minipig as a model for chronic heart failure after myocardial infarction: focus on cardiovascular imaging and regenerative therapies. Comparative Medicine. 58 (6), 568-579 (2008).
- Koudstaal, S., et al. Myocardial infarction and functional outcome assessment in pigs. Journal of Visualized Experiments. (86), (2014).
- de Jong, R., et al. Cardiac function in a long-term follow-up study of moderate and severe porcine model of chronic myocardial infarction. BioMed Research International. 2015, 209315 (2015).
- Raake, P. W. J., et al. Comprehensive cardiac phenotyping in large animals: comparison of pressure-volume analysis and cardiac magnetic resonance imaging in pig post-myocardial infarction systolic heart failure. International Journal of Cardiovascular Imaging. 35 (9), 1691-1699 (2019).
- Burns, R. J., et al. The relationships of left ventricular ejection fraction, end-systolic volume index and infarct size to six-month mortality after hospital discharge following myocardial infarction treated by thrombolysis. Journal of the American College of Cardiology. 39 (1), 30-36 (2002).
- Cohn, J. N., Ferrari, R., Sharpe, N. Cardiac remodeling–concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling. Behalf of an International Forum on Cardiac Remodeling. Journal of the American College of Cardiology. 35 (3), 569-582 (2000).
- Migrino, R. Q., et al. End-systolic volume index at 90 to 180 minutes into reperfusion therapy for acute myocardial infarction is a strong predictor of early and late mortality. The Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries (GUSTO)-I Angiographic Investigators. Circulation. 96 (1), 116-121 (1997).
- White, H. D., et al. Left ventricular end-systolic volume as the major determinant of survival after recovery from myocardial infarction. Circulation. 76 (1), 44-51 (1987).
- Asgeirsson, D., et al. Longitudinal shortening remains the principal component of left ventricular pumping in patients with chronic myocardial infarction even when the absolute atrioventricular plane displacement is decreased. BMC Cardiovascular Disorders. 17 (1), 208 (2017).
- Pfeffer, M. A., Lamas, G. A., Vaughan, D. E., Parisi, A. F., Braunwald, E. Effect of captopril on progressive ventricular dilatation after anterior myocardial infarction. New England Journal of Medicine. 319 (2), 80-86 (1988).
- McKay, R. G., et al. Left ventricular remodeling after myocardial infarction: a corollary to infarct expansion. Circulation. 74 (4), 693-702 (1986).
- Cung, T. T., et al. Cyclosporine before PCI in Patients with Acute Myocardial Infarction. New England Journal of Medicine. 373 (11), 1021-1031 (2015).
- Savoye, C., et al. Left ventricular remodeling after anterior wall acute myocardial infarction in modern clinical practice (from the REmodelage VEntriculaire [REVE] study group). American Journal of Cardiology. 98 (9), 1144-1149 (2006).
- Meris, A., et al. Left atrial remodelling in patients with myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both: the VALIANT Echo study. European Heart Journal. 30 (1), 56-65 (2009).
- Meyer, P., et al. Effects of right ventricular ejection fraction on outcomes in chronic systolic heart failure. Circulation. 121 (2), 252-258 (2010).
- Perrino, C., et al. Improving Translational Research in Sex-specific Effects of Comorbidities and Risk Factors in Ischemic Heart Disease and Cardioprotection: Position Paper and Recommendations of the ESC Working Group on Cellular Biology of the Heart. Cardiovascular Research. , (2020).
