El estrés crónico cambia el comportamiento de la elección relacionada con el esfuerzo en una tarea de barrera del laberinto Y en ratones

Los trastornos del estado de ánimo como la depresión y la ansiedad son muy frecuentes en la sociedad actual. Décadas de trabajo han buscado continuamente mejores tratamientos y modelos de roedores relevantes para estudiar estos trastornos complejos^1. El estrés crónico es un factor que contribuye a trastornos del estado de ánimo como la depresión². Por lo tanto, los paradigmas de estrés crónico como el estrés crónico por derrota social (SDS) y la administración crónica de corticosterona (CORT) se desarrollaron en ratones macho y ahora se utilizan ampliamente para evaluar los efectos neurobiológicos y conductuales de la exposición al estrés crónico. Las pruebas conductuales más utilizadas para evaluar los efectos de estrés crónico incluyen tareas asociadas con el comportamiento de evitación, como el laberinto elevado más, el campo abierto y la alimentación suprimida por la novedad, o con la eficacia de los antidepresivos, como la prueba de natación forzada. Sin embargo, estos comportamientos en roedores podrían carecer de rostro y, lo que es más importante, validez predictiva y relevancia traslacional para trastornos humanos como la depresión.

Un paradigma de estrés crónico popular, estrés leve impredecible crónico (CUMS), ha sido validado ampliamente utilizando comportamientos como la preferencia de sacarosa³. CUMS reduce la preferencia por una solución de sacarosa del 1% en comparación con el agua y se interpreta históricamente como un comportamiento relacionado con la anhedonia^4,5. Sin embargo, esta reducción de la preferencia de sacarosa no se observa en seres humanos con trastorno depresivo mayor^6,,7. Además, la preferencia de sacarosa no permite el estudio de la motivación de recompensas esponyosas.

Recientemente, algunas investigaciones han cambiado el enfoque a otros comportamientos asociados con la motivación y la recompensa^8,,9. Estas tareas tienen un valor traslacional prometedor porque se pueden llevar a cabo evaluaciones de comportamiento relativamente similares tanto en humanos como en roedores. Aquí, describimos los paradigmas CORT y SDS y sus efectos en una tarea de comportamiento de barrera del laberinto Y que mide la motivación para esforzarse por obtener recompensas. Luego discutimos un nuevo paradigma de estrés crónico que desarrollamos, estrés crónico de derrota social no discriminatorio (CNSDS), que es eficaz tanto en ratones masculinos como femeninos.

La administración crónica de corticosterona (CORT) es un paradigma diseñado para imitar el estrés crónico sin exposiciones reales al estrés. La activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal por estrés resulta en la liberación endógena del cortisol esteroide suprarrenal en los seres humanos^10,11,12 y corticosterona en ratones^13,14. La entrega de corticosterona a través del agua potable de ratones macho adultos durante al menos 4 semanas da como resultado respuestas conductuales maladaptivas en tareas de evitación como campo abierto, elevado más laberinto, y novedad suprimida alimentación^{10,,11,12,13,14,15,16}. Curiosamente, CORT también afecta al procesamiento de recompensas en tareas instrumentales^16,17,18,19. El paradigma CORT descrito aquí produce una concentración sérica consistente de menos de 100 ng/mL CORT, que es más de cinco veces menor que la producida por un estresor agudo como la natación forzada¹⁵. Por lo tanto, es poco probable que la administración crónica de CORT cause hipercortisolemia. Mientras que el CORT crónico sólo es eficaz en ratones macho^20,recientemente demostramos que produce un cambio robusto en la respuesta esfuerzosada en la tarea de barrera del laberinto Y²¹. Hasta nuestro conocimiento, este fue uno de los primeros estudios para examinar los efectos del estrés crónico en un comportamiento de elección relacionado con el esfuerzo en ratones macho²¹. Un estudio anterior demostró por primera vez el impacto del estrés agudo de restricción en la toma de decisiones basadas en el esfuerzo en ratas²². En los comportamientos de elección relacionados con el esfuerzo, un animal elige esforzarse por obtener una recompensa de alto valor o aceptar una recompensa de menor valor que esté más libremente disponible. En los seres humanos, el esfuerzo-gasto para la tarea de recompensas (EEfRT), es un juego de ordenador desarrollado para ser análogo a las tareas de elección relacionadas con el esfuerzo en ratones²³. La depresión da como resultado respuestas maldaptivas en EEfRT (disminución de la probabilidad de elegir tareas difíciles para recompensas de alto valor). Por lo tanto, las tareas de elección relacionadas con el esfuerzo en roedores son particularmente interesantes debido a su relevancia traslacional.

El estrés de derrota social crónica (SDS) es uno de los modelos de estrés preclínico más utilizados en ratones machos. Es un protocolo de 10 días donde machos reproductores retirados grandes y agresivos CD-1 atacan ratones experimentales, típicamente C57BL/6J, en sesiones diarias de 5 minutos²⁴. Esto produce un fenotipo conductual maladaptivo robusto en un subconjunto de ratones experimentales. Una prueba de interacción social se utiliza para estratificar a los ratones en poblaciones resilientes o susceptibles al estrés de derrota, y varios estudios han utilizado esta característica única de SDS para sondear los mecanismos moleculares y de circuito neural subyacentes a la dependencia y la susceptibilidad al estrés. Aquí describimos los detalles del paradigma CORT y su implementación para la tarea de comportamiento de la barrera del laberinto Y. También discutimos los efectos sdS en la tarea de barrera del laberinto Y. La tarea de barrera del laberinto Y se basa en la tarea de barrera del laberinto T, que se utiliza principalmente en ratas para medir la motivación para gastar esfuerzo para recompensas altas o bajas presentes en los dos brazos del laberinto^8,,9,,25. Esta tarea también se ha implementado para estudiar la respuesta esfuerzoica en ratones administrados con cafeína o antagonistas de la dopamina en ratones²⁶. Los roedores pueden gastar un mayor esfuerzo escalando barreras de altura progresivamente creciente en un brazo del laberinto para un valor de recompensa más alto, por lo general 4 pellets de recompensa, o gastar significativamente menos esfuerzo en el otro brazo del laberinto para recibir sólo 2 pellets de recompensa^9. Los paradigmas de derrota social de 10 días producen un fenotipo maladaptivo robusto en ratones susceptibles que dura aproximadamente 30 días, por lo que modificamos la tarea de barrera del laberinto Y para entrenar y probar animales más rápidamente con el fin de completar todos los experimentos dentro de este plazo de 30 días²⁴. Por lo tanto, aquí también detallamos un protocolo de tarea conductual de barrera Y-maze que contiene sesiones de entrenamiento condensadas y sesiones de prueba de barrera única para medir la motivación para gastar esfuerzo para recompensa en ratones crónicos expuestos al estrés.

Desafortunadamente, tanto la corticosterona crónica como el estrés crónico de la derrota social se desarrollaron en ratones macho y son menos eficaces en ratones hembra. Esto es altamente problemático ya que las mujeres son más propensas que los hombres a ser diagnosticadas con trastornos del estado de ánimo como la depresión¹. Las adaptaciones inteligentes a SDS han permitido el uso en ratones hembra, pero requieren cirugías difíciles o tediosa colección de orina^26,,27. Recientemente describimos una simple modificación del paradigma SDS, llamada estrés crónico de derrota social no discriminatoria (CNSDS). El SNCSDS permite la estratificación susceptible y resistente de ratones experimentales masculinos y femeninos²⁸. Tanto los ratones susceptibles hembra como macho expuestos al SNCS muestran una mayor evitación de los brazos abiertos en el laberinto elevado-más y del centro en campo abierto y muestran una mayor latencia para comer en la alimentación suprimida por la novedad. CNSDS también es más eficiente que otras modificaciones a SDS, ya que ambos sexos se combinan en sesiones de derrota. Esto se traduce en un mayor rendimiento de ratones experimentales sin un aumento asociado en el tiempo y el esfuerzo necesario para completar el protocolo. Por lo tanto, concluimos este manuscrito con una presentación en profundidad de este paradigma de estrés crónico recientemente desarrollado.