תגובתיות כלי דם רשתית המשוער על ידי קוהרנטיות אופטיות של טומוגרפיה ממוחשבת
Summary
מאמר זה מתאר שיטה למדידת פעילות מחודשת ברשתית בvivo עם נושאים אנושיים באמצעות טכניקה לנשימה גז פרובוקציה לספק גירויים יום תוך רכישת תמונות ברשתית.
Abstract
אספקת כלי הדם אל הרשתית הוכח להסתגל באופן דינמי באמצעות והכווץ ובקרה כדי להתאים את הדרישות המטבולית של הרשתית. תהליך זה, המכונה תגובתיות כלי דם רשתית (RVR), מתווכת על ידי צימוד וסקולרית, אשר לקויי מוקדם מאוד מחלות כלי דם רשתית כגון רטינופתיה סוכרתית. לכן, השיטה האפשרית קלינית להערכת תפקוד כלי דם עשויה להיות עניין משמעותי הן מחקר והן הגדרות קליניות. לאחרונה, ב vivo הדמיה של ואצלב הרשתית ברמת נימי התאפשרה האפשרות על ידי אישור ה-FDA של טומוגרפיה אופטית קוהרגרפיה אופטי (OCTA), סיכון לא פולשני, סיכונים מינימליים וחסר שיטת הדיגרפיה ברמת נימי. במקביל, שינויים פיזיולוגיים ופתולוגיים ב RVR הוכחו על ידי כמה חוקרים. השיטה המוצגת בכתב יד זה נועד לחקור RVR באמצעות OCTA ללא צורך שינויים הליכים הדמיה קלינית או המכשיר. זה ממחיש הדמיה בזמן אמת של הרשתית וברשתית הרשת במהלך החשיפה לhypercapnic או תנאים hypercapnic. הבחינה מבוצעת בקלות עם שני אנשים תחת 30 דקות עם אי נוחות מינימלית הנושא או סיכון. שיטה זו ניתנת להתאמה להתקנים אחרים לדימות אופטלמולוגי והיישומים עשויים להשתנות בהתאם להרכב של תערובת הגז ואוכלוסיית המטופלים. חוזק של שיטה זו הוא שזה מאפשר חקירה של תפקוד כלי דם רשתית ברמה נימי בנושאים אנושיים ב vivo. מגבלות של שיטה זו הם בעיקר אלה של OCTA ושיטות אחרות הדמיה רשתית כולל חפצי הדמיה טווח דינמי מוגבל. התוצאות שהתקבלו מהשיטה הם תמונות OCT ו-OCTA של הרשתית. התמונות הללו הן מאוכול לניתוח כלשהו האפשרי בהתקני OCT או OCTA זמינים מסחרית. עם זאת, השיטה הכללית יכולה להיות מותאמת לכל צורה של דימות אופטלמולוגי.
Introduction
הביקוש המטבולית של הרשתית תלוי באספקה נאותה ומתמדת של חמצן המסופק על ידי מערכת מוסדרת היטב של העורקים, נימים1וכלי. מספר מחקרים הוכיחו כי הפונקציה של כלי גדול יותר בקוטר האדם הרשתית יכול להיות מוערך vivo עם פיזיולוגי שונים2,3,4,5 ו פרמקוקולוגי6,7 גירויים. בנוסף, תפקוד חריג של מערכת כלי הדם הזה הוא נפוץ במחלות כלי דם רשתית כגון רטינופתיה סוכרתית שבו הרשתית תגובתיות פעילות מחדש (rvr) הוכח להיות החליש גם בשלבים המוקדמים ביותר שלה8,9 באמצעותפרובוקציה בשתי הדלק וניסויים אור מהבהב5,10,11. גורמי סיכון ברשתית כלי דם כגון עישון יש גם בקורלציה עם לקויי RVR12 וזרימת דם רשתית13. ממצאים אלה חשובים מאז הסימפטומים הקליניים של מחלת כלי דם רשתית להתרחש יחסית בשלב מאוחר בתהליך המחלה מוכחת סמנים קליניים מוקדם של מחלות מחסור14. כך, הערכת RVR יכול לספק אמצעים שימושיים של שלמות כלי הדם להערכת מוקדם של חריגות שיכול ליזום או להחריף מחלות ניווניות רשתית.
ניסויים קודמים rvr בדרך כלל על מכשירים כגון flowmeter דם לייזר9 או מצלמות פונדוס מצויד מסננים מיוחדים15 עבור רכישת תמונה רשתית. עם זאת, טכנולוגיות אלה ממוטבות לכלי בקוטר גדוליותר,כגון16 וכרוזיים, שאינם היכן שנמצאים הגזים, החלפת מולקולות ומולקולרי. מחקר עדכני יותר היה מסוגל לכמת את RVR של נימים באמצעות הדמיה אופטית אדפטיבית17, אבל למרות הפתרון המרחבי משופר, תמונות אלה יש גודל שדה קטן יותר והם לא אישר את ה-FDA לשימוש קליני18.
הופעתו האחרונה של טומוגרפיה אופטית קוהרנטית של טומוגרפית (OCTA) סיפקה ה-FDA אישר, לא פולשני וללא פולשנית שיטה להערכת שינויים ברמת נימי האדם חולים ונושאים ב vivo. OCTA מקובלת באופן נרחב בתחום הקליני ככלי יעיל להערכת ליקוי בקפיזיה נימי מחלות וסקולרית ברשתית כגון רטינופתיה סוכרתית19, סגר ורידי רשתית20, דלקת כלי דם21 ועוד רבים אחרים22. OCTA ולכן מספק הזדמנות מצוינת עבור הערכה של שינויים ברמת נימי, אשר יכול להיות משמעותי מרחבית טרוגניות23 הזמני, כמו גם שינויים פתולוגית, בסביבה קלינית. הקבוצה שלנו לאחרונה הוכיחה כי octa ניתן להשתמש כדי לכמת את התגובה של כלי הרשתית ברמה קפילר2 כדי שינויים פיזיולוגיים בחמצן השראה, שהוא גירוי vasoconstrictive ברשתית16,24, פחמן דו חמצני, שהוא גירוי ברשתית ובלתי מאוזן3,5.
המטרה של מאמר זה היא לתאר פרוטוקול שיאפשר לקורא להעריך את הפעילות הרשתית מחדש של כלי הדם של מחלת העורקים הקטנים יותר ומיטת קפיטה באמצעות OCTA. השיטות מותאמים מאלה המוצגים ב-Lu et al.25 שתיאר את המדידה של שחזור השדרתי עם דימות תהודה מגנטית. למרות שיטות הנוכחי פותחו ושימשו במהלך הדמיה OCTA2, הם חלים על התקנים אחרים הדמיה רשתית עם שינויים פשוטים וברורים יחסית.
Protocol
Representative Results
Discussion
המתודולוגיה רק תיאר הוא הפרוטוקול המלא לניסוי פרובוקציה גז גירוי המאפשר מדידה של RVR של הנושא בסביבה מבוקרת בנקודות זמן מסוימות ללא שינויים למכשיר הדמיה OCTA ואי-נוחות מינימלית או סיכון לנושא. הגדרה זו מתוארת באופן המאפשר שינויים קלים המתאימים לצרכים של החוקר. זה יכול להכיל אבובים נוספים כד?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
עבודה זו נתמכת על ידי NIH K08EY027006, R01EY030564, UH3NS100614, מענקי מחקר מ קארל Zeiss Meditec Inc (דבלין, CA) ומימון המחלקה בלתי מוגבלת ממחקר כדי למנוע עיוורון (ניו יורק, NY).
Materials
| 5% CO2 gas [5% CO2, 21% O2, 74% N2] (Compressed) | Institution Dependent (Praxair) | ||
| Bacdown Disinfectant Detergent | Decon Labs | 8001 | https://deconlabs.com/products/disinfectant-bdd/ |
| Clean-Bor Tubes (35 mm Inner Diameter) | Vacumed | 1011-108 | http://www.vacumed.com/zcom/product/Product.do?compid=27&skuid=1197 |
| Cuff adapter for Douglas bag filling | Vacumed | 22254 | http://www.vacumed.com/zcom/product/Product.do?compid=27&prodid=343 |
| Douglas bag (200-liter capacity) | Harvard Apparatus | 500942 | https://www.harvardapparatus.com/douglas-bag.html |
| Elbow Joint (Inner Diameter 19mm/ Outer Diameter 22 mm), Modified in House | |||
| Fingertip Pulse Oximeter (Pro-Series) | CMS | CMS 500DL | https://www.walmart.com/ip/Pro-Series-CMS-500DL-Fingertip-Pulse-Oximeter-Blood-Oxygen-Saturation-Monitor-with-silicon-cover-batteries-and-lanyard/479049154 |
| Gas Delivery Tube (22 mm Inner Diameter) Modified in House | |||
| Gas filling tube (1/8" for compressed gas) | |||
| Hydrogen Peroxide Cleaner Disinfectant Wipes | Clorox Healthcare | 30824 | https://www.cloroxpro.com/products/clorox-healthcare/hydrogen-peroxide-cleaner-disinfectants/?gclid=EAIaIQobChMIk-KG4vi15QIVcRh9Ch0NNwLPEAAYASAAEgJIa_D_BwE&gclsrc=aw.ds |
| Lubricant Eye Drops | Refresh | Refresh Plus | https://www.refreshbrand.com/Products/refresh-plus |
| Manual Directional Control Valves: Three-Way T-Shape Stopcock Type (Inner Diameter 28.6 mm, Outer Diameter 35 mm) | Hans Rudolph | 2100C Series | www.rudolphkc.com |
| Medical O2 (Compressed) | Institution Dependent | ||
| Mouth piece (Silicone, Model #9061) | Hans Rudolph | 602076 | www.rudolphkc.com |
| OCTA Imaging Device (PLEX Elite 9000) | Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA, USA | https://www.zeiss.com/meditec/int/product-portfolio/optical-coherence-tomography-devices/plex-elite-9000-swept-source-oct.html | |
| Phenylephrine Hydrochloride Ophthalmic Solution, USP 2.5% | Paragon Bioteck, Inc | NDC 42702-102-15 | https://paragonbioteck.com/products/diagnostics/phenylephrine-hydrochloride-ophthalmic-solution-usp-2-5/ |
| Plastic Nose Clip Sterile Foam CS100 | Sklar Sterile | 96-2951 | https://www.sklarcorp.com/disposables/plastic/plastic-nose-clip-sterile-foam-box-of-100.html |
| Proparacaine Hydrochloride Ophthalmic Solution, USP .5% | Bausch + Lomb | NDC 24208-730-06 | https://www.bausch.com/ecp/our-products/rx-pharmaceuticals/generics |
| Regulator (tank dependent- 5% CO2: Fisherbrand Mulitstage Gas Cylinder Regulators) | Genstar Technologies Company | 10575150 | https://www.fishersci.com/shop/products/fisherbrand-multistage-cylinder-regulators-22/10575150?keyword=true |
| Regulator (tank dependent- Oxygen: Fisherbrand Multistage Gas Cylinder Regulators) | Genstar Technologies Company | 10575145 | https://www.fishersci.com/shop/products/fisherbrand-multistage-cylinder-regulators-22/10575145?keyword=true |
| Rubber Tubing (Inner diameter 19 mm, Outer diameter 27 mm), Made in House | |||
| Sealing tape- Parafilm Wrap (2" Wide) | Cole Parmer | PM992 | https://www.coleparmer.com/i/parafilm-pm992-wrap-2-wide-250-ft-roll/0672050?PubID=VV&persist=True&ip=no&gclid=EAIaIQobChMInY3vqomz5QIVfyCtBh1VSg64EAAYASAAEgJ9n_D_BwE |
| Sterile Alcohol Prep Pads | Medline | MDS090670 | https://www.medline.com/product/Sterile-Alcohol-Prep-Pads/Swab-Pads/Z05-PF03816 |
| Tropicamide Ophthalmic Solution, USP 1% | Akorn | NDC 17478-102-12 | http://www.akorn.com/prod_detail.php?ndc=17478-102-12 |
| Tubing Adapter, Made in House | |||
| Two-way non-rebreathing valve (2600 Series- Inner Diameter 28.6 mm, Outer Diameter 35 mm) | Hans Rudolph | 2600 Series, UM-112078 | www.rudolphkc.com |
References
- Country, M. W. Retinal metabolism: A comparative look at energetics in the retina. Brain Research. 1672, 50-57 (2017).
- Ashimatey, B. S., Green, K. M., Chu, Z., Wang, R. K., Kashani, A. H. Impaired Retinal Vascular Reactivity in Diabetic Retinopathy as Assessed by Optical Coherence Tomography Angiography. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 60 (7), 2468 (2019).
- Hickam, J. B. M. D., Frayser, R. P. D. Studies of the Retinal Circulation in Man: Observations on Vessel Diameter, Arteriovenous Oxygen Difference, and Mean Circulation Time. Circulation. 33 (2), 302-316 (1966).
- Dorner, G. T., Garhoefer, G., Zawinka, C., Kiss, B., Schmetterer, L. Response of Retinal Blood Flow to CO2 -Breathing in Humans. European Journal of Ophthalmology. 12 (6), 459-466 (2002).
- Linsenmeier, R. A., Zhang, H. F. Retinal oxygen: from animals to humans. Progress in Retinal and Eye Research. 58, 115-151 (2017).
- Eliakim, M., Mor, I., Michaelson, I. C. Assessment of pharmacologic effects on the retinal circulation of hypertensive subjects by a quantitative method. Microvascular Research. 4 (4), 374-383 (1972).
- Gilmore, E. D., et al. Retinal arteriolar hemodynamic response to an acute hyperglycemic provocation in early and sight-threatening diabetic retinopathy. Microvascular Research. 73 (3), 191-197 (2007).
- Hickam, J. B., Sieker, H. O. Retinal Vascular Reactivity in Patients with Diabetes Mellitus and with Atherosclerosis. Circulation. 22 (2), 243-246 (1960).
- Gilmore, E. D., et al. Retinal Arteriolar Diameter, Blood Velocity, and Blood Flow Response to an Isocapnic Hyperoxic Provocation in Early Sight-Threatening Diabetic Retinopathy. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 48 (4), 1744 (2007).
- Garhofer, G. Reduced response of retinal vessel diameters to flicker stimulation in patients with diabetes. British Journal of Ophthalmology. 88 (7), 887-891 (2004).
- Felder, A. E., Wanek, J., Blair, N. P., Shahidi, M. Inner Retinal Oxygen Extraction Fraction in Response to Light Flicker Stimulation in Humans. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 56 (11), 6633-6637 (2015).
- Rose, K., Flanagan, J. G., Patel, S. R., Cheng, R., Hudson, C. Retinal Blood Flow and Vascular Reactivity in Chronic Smokers. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 55 (7), 4266 (2014).
- Omae, T., Nagaoka, T., Yoshida, A. Effects of Habitual Cigarette Smoking on Retinal Circulation in Patients With Type 2 Diabetes. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 57 (3), 1345 (2016).
- Pusparajah, P., Lee, L. H., Abdul Kadir, K. Molecular Markers of Diabetic Retinopathy: Potential Screening Tool of the Future. Frontiers in Physiology. 7, (2016).
- Hammer, M., Vilser, W., Riemer, T., Schweitzer, D. Retinal vessel oximetry-calibration, compensation for vessel diameter and fundus pigmentation, and reproducibility. Journal of Biomedical Optics. 13 (5), 054015 (2008).
- Gilmore, E. D., Hudson, C., Preiss, D., Fisher, J. Retinal arteriolar diameter, blood velocity, and blood flow response to an isocapnic hyperoxic provocation. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 288 (6), 2912-2917 (2005).
- Duan, A., Bedggood, P. A., Metha, A. B., Bui, B. V. Reactivity in the human retinal microvasculature measured during acute gas breathing provocations. Scientific Reports. 7 (1), 2113 (2017).
- Burns, S. A., Elsner, A. E., Sapoznik, K. A., Warner, R. L., Gast, T. J. Adaptive optics imaging of the human retina. Progress in Retinal and Eye Research. 68, 1-30 (2019).
- Kim, A. Y., Chu, Z., Shahidzadeh, A., Wang, R. K., Puliafito, C. A., Kashani, A. H. Quantifying Microvascular Density and Morphology in Diabetic Retinopathy Using Spectral-Domain Optical Coherence Tomography Angiography. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 57 (9), (2016).
- Koulisis, N., et al. Quantitative microvascular analysis of retinal venous occlusions by spectral domain optical coherence tomography angiography. PLOS ONE. 12 (4), 0176404 (2017).
- Kim, A. Y., et al. Quantifying Retinal Microvascular Changes in Uveitis Using Spectral-Domain Optical Coherence Tomography Angiography. American Journal of Ophthalmology. 171, 101-112 (2016).
- Kashani, A. H., et al. Optical coherence tomography angiography: A comprehensive review of current methods and clinical applications. Progress in Retinal and Eye Research. 60, 66-100 (2017).
- Yu, D. Y., et al. Retinal capillary perfusion: Spatial and temporal heterogeneity. Progress in Retinal and Eye Research. 70, 23-54 (2019).
- Tayyari, F., et al. The Relationship between Retinal Vascular Reactivity and Arteriolar Diameter in Response to Metabolic Provocation. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 50 (10), 4814 (2009).
- Lu, H., Liu, P., Yezhuvath, U., Cheng, Y., Marshall, O., Ge, Y. MRI Mapping of Cerebrovascular Reactivity via Gas Inhalation Challenges. Journal of Visualized Experiments. (94), e52306 (2014).
- Reif, R., Qin, J., An, L., Zhi, Z., Dziennis, S., Wang, R. Quantifying Optical Microangiography Images Obtained from a Spectral Domain Optical Coherence Tomography System. International Journal of Biomedical Imaging. 2012, 1-11 (2012).
- Olafsdottir, O. B., Eliasdottir, T. S., Kristjansdottir, J. V., Hardarson, S. H., Stefánsson, E. Retinal Vessel Oxygen Saturation during 100% Oxygen Breathing in Healthy Individuals. PLOS ONE. 10 (6), 0128780 (2015).
- Kiss, B., et al. Retinal Blood Flow during Hyperoxia in Humans Revisited: Concerted Results Using Different Measurement Techniques. Microvascular Research. 64 (1), 75-85 (2002).
- Yezhuvath, U. S., Lewis-Amezcua, K., Varghese, R., Xiao, G., Lu, H. On the assessment of cerebrovascular reactivity using hypercapnia BOLD MRI. NMR in biomedicine. 22 (7), 779-786 (2009).
- Hardarson, S. H., et al. Automatic Retinal Oximetry. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 47 (11), 5011 (2006).
- Sousa, D. C., Leal, I., Moreira, S., Dionísio, P., Abegão Pinto, L., Marques-Neves, C. Hypoxia challenge test and retinal circulation changes – a study using ocular coherence tomography angiography. Acta Ophthalmologica. 96 (3), 315-319 (2018).
- Slessarev, M., Somogyi, R., Preiss, D., Vesely, A., Sasano, H., Fisher, J. A. Efficiency of oxygen administration: Sequential gas delivery versus “flow into a cone” methods. Critical Care Medicine. 34 (3), 829-834 (2006).
- Gilmore, E. D., Hudson, C., Venkataraman, S. T., Preiss, D., Fisher, J. Comparison of Different Hyperoxic Paradigms to Induce Vasoconstriction: Implications for the Investigation of Retinal Vascular Reactivity. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 45 (9), 3207 (2004).
- Shahidi, A. M., Patel, S. R., Huang, D., Tan, O., Flanagan, J. G., Hudson, C. Assessment of total retinal blood flow using Doppler Fourier Domain Optical Coherence Tomography during systemic hypercapnia and hypocapnia. Physiological Reports. 2 (7), 12046 (2014).
- Maleki, N., et al. The Effect of Hypercarbia and Hyperoxia on the Total Blood Flow to the Retina as Assessed by Magnetic Resonance Imaging. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 52 (9), 6867 (2011).
- Smit, B., Smulders, Y. M., vander Wouden, J. C., Oudemans-van Straaten, H. M., Spoelstra-de Man, A. M. E. Hemodynamic effects of acute hyperoxia: systematic review and meta-analysis. Critical Care. 22 (1), 45 (2018).
- Piccolino, F. P., Cagini, C., Fruttini, D., Nicolò, M., Eandi, C. M., Tito, S. Retinal Vascular Reactivity in Central Serous Chorioretinopathy. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 59 (11), 4425 (2018).
- Sousa, D. C., et al. A Protocol to Evaluate Retinal Vascular Response Using Optical Coherence Tomography Angiography. Frontiers in Neuroscience. 13, 566 (2019).
- Robinson, F., Riva, C. E., Grunwald, J. E., Petrig, B. L., Sinclair, S. H. Retinal Blood Flow Autoregulation in Response to on Acute Increase in Blood Pressure. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 27 (5), 5 (1986).
- Gherghel, D., Hosking, S. L., Cunliffe, I. A. Abnormal Systemic and Ocular Vascular Response to Temperature Provocation in Primary Open-Angle Glaucoma Patients: A Case for Autonomic Failure. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 45 (10), 3546 (2004).
- You, Q., et al. Reproducibility of vessel density measurement with Optical Coherence Tomography Angiography in eyes with and without retinopathy. Retina. 37 (8), 1475-1482 (2017).
- Lei, J., et al. Repeatability and Reproducibility of Superficial Macular Retinal Vessel Density Measurements Using Optical Coherence Tomography Angiography En Face Images. JAMA Ophthalmology. 135 (10), 1092 (2017).
- Czakó, C., et al. Intrasession and Between-Visit Variability of Retinal Vessel Density Values Measured with OCT Angiography in Diabetic Patients. Scientific Reports. 8 (1), 10598 (2018).
- Field, A. S., Laurienti, P. J., Yen, Y. F., Burdette, J. H., Moody, D. M. Dietary Caffeine Consumption and Withdrawal: Confounding Variables in Quantitative Cerebral Perfusion Studies. Radiology. 227 (1), 129-135 (2003).
- Baek, S. U., et al. Diurnal change of retinal vessel density and mean ocular perfusion pressure in patients with open-angle glaucoma. PLOS ONE. 14 (4), 0215684 (2019).
- Müller, V. C., Storp, J. J., Kerschke, L., Nelis, P., Eter, N., Alnawaiseh, M. Diurnal variations in flow density measured using optical coherence tomography angiography and the impact of heart rate, mean arterial pressure and intraocular pressure on flow density in primary open-angle glaucoma patients. Acta Ophthalmologica. 97 (6), (2019).
- Sarwar, S., et al. Diurnal variation of choriocapillaris vessel flow density in normal subjects measured using optical coherence tomography angiography. International Journal of Retina and Vitreous. 4 (1), 37 (2018).
- Liu, P., De Vis, J. B., Lu, H. Cerebrovascular reactivity (CVR) MRI with CO2 challenge: A technical review. NeuroImage. 187, 104-115 (2019).
- Ting, D. S. W., et al. Optical Coherence Tomographic Angiography in Type 2 Diabetes and Diabetic Retinopathy. JAMA Ophthalmology. 135 (4), 306 (2017).
- Spaide, R. F., Fujimoto, J. G., Waheed, N. K., Sadda, S. R., Staurenghi, G. Optical coherence tomography angiography. Progress in retinal and eye research. 64, 1-55 (2018).
- An, D., et al. Quantitative comparisons between optical coherence tomography angiography and matched histology in the human eye. Experimental Eye Research. 170, 13-19 (2018).
