Les lymphocytes T T spécifiques à la cellule souche s'amedisent à supprimer la réplication du VHB chez les souris

À la suite d’une infection aigue, le système immunitaire adaptatif (c.-à-d. l’immunité humoristique et cellulaire) contrôle la majeure partie de l’hépatite aigue liée au VHB. Pourtant, un certain nombre de personnes dans les régions où le VHB est endémique ne peuvent pas éliminer les virus et se convertir par la suite en tant qu’individus chroniques. Plus de 25 % des patients chroniques (250 millions de personnes dans le monde) développent une maladie hépatique progressive, entraînant une cirrhose du foie et/ou un carcinome hépatocellulaire (HCC)¹. En conséquence, l’éradication des cellules infectées avec insistance reste un problème de santé générale, même s’il existe un vaccin² disponible et de nombreux médicaments antiviraux sont en cours de développement. Le traitement standard de l’infection par le VHB comprend les analogues ifN-MD, nucléoside et nucléotide. Ces agents ont une activité antivirale directe et des capacités modulatrices immunitaires. Néanmoins, la séroconversion de l’antigène HBe (Ag)^– porteurs avec anticorps anti-HBe (Ab) et la perte de sérum HBV acide désoxyribonucléique (ADN) apparaissent individuellement dans environ 20% des patients traités, et le contrôle immunologique entier du virus par la privation de la HBsAg n’est pas plus de 5%³. En outre, la réponse au traitement n’est souvent pas durable. La vaccination prophylactique avec les HBs Recombinants Ag est très efficace dans la prévention de l’infection, mais la vaccination thérapeutique HBs Ag n’est pas efficace. De toute évidence, les réponses immunitaires à médiation cellulaire T jouent un rôle essentiel dans le contrôle de l’infection par le VHB et de l’altération du foie; cependant, dans les patients chroniques d’hépatite, les cellules T HBV-réactives sont souvent supprimées, dysfonctionnelles, ou convertissent^{épuisé4,5,6}. Par conséquent, chez les personnes atteintes d’une infection persistante au VHB, aucune tentative de rétablir l’immunité spécifique au VHB (c.-à-d. l’immunité à base de lymphocytes T) au moyen d’un remède antiviral, de cytokines immunomodulateurs ou d’immunisation curative n’a été efficace.

Le transfert de cellules adoptives (ACT) des lymphocytes T HBV Ag-spécifiques est un traitement efficace visant à éradiquer éventuellement les hépatocytes restants wih HBV^7,8. L’ACT des CTL HBV-spécifiques dans les souris HBV-infectées a été montrée pour causer l’hépatite transitoire et douce, et une baisse dramatique des transcriptions d’acide ribonucléique de HBV (ARN) dans des hépatocytes. Dans ces études, les CTL n’ont pas inhibé la transcription des gènes du VHB, mais ont amélioré la dégradation des transcriptions du VHB⁹. Les CTL spécifiques au VHB sont importants pour prévenir l’infection virale et pour établir une médiation dans le déminage du VHB^10,11. Pour les remèdes à base d’ACT, l’expansion in vitro des lymphocytes T spécifiques au VHB avec une forte réactivité pour la réinstallation in vivo a été suggérée comme une méthode idéale^12,13,14; néanmoins, les approches actuelles sont limitées en ce qui concerne leurs capacités à générer, séparer et cultiver des quantités et des qualités appropriées de lymphocytes T spécifiques au VHB des patients pour les thérapies potentielles.

Bien que les essais cliniques présentent l’innocuité, la praticabilité et l’activité thérapeutique prospective des traitements à base de cellules au moyen de lymphocytes T conçus qui sont spécifiques aux hépatocytes infectés par le virus Du VHB, on s’inquiète des effets défavorables. se produisant des réponses autoimmunes en raison de la réactivité croisée du récepteur de cellule T de mauvais désespoir (TCR)^15,16, reconnaissance hors cible d’Ag par TCR¹⁷ non spécifique et sur-cible hors-toxicité par un récepteur chimérique d’Ag (CAR) ^{18 ans, états-unis} qui ^{, 19} avec des tissus sains. Actuellement, les lymphocytes T génétiquement modifiés, qui n’ont qu’une persistance in vivo à court terme, sont généralement des lymphocytes T intermédiaires ou plus tard effecteurs. À ce jour, les cellules souches pluripotentes (CSP) sont la seule source disponible pour générer un grand nombre de cellules T naïves de type unique^{Ag-spécifique 20,21,22,23}. Les CSP induits (iPSC) sont simplement convertis à partir des cellules somatiques d’un patient grâce à l’utilisation de la transduction génique de plusieurs facteurs de transcription. En conséquence, les iPSC ont des caractéristiques similaires à celles des cellules souches embryonnaires (ESC)²⁴. En raison de la flexibilité et de la possibilité pour la capacité infinie de se renouveler, en plus du remplacement de tissu, les traitements iPSC-basés peuvent être largement appliqués dans la médecine régénérative. En outre, les régiments sous-jacents iPSCs peuvent considérablement améliorer les thérapies cellulaires actuelles.

L’objectif global de cette méthode est de générer une grande quantité de CTL spécifiques au VHB à partir d’iPSC (c.-à-d. iPSC-CTL) pour l’immunothérapie à base d’ACT. Les avantages par rapport aux techniques alternatives sont que les iPSC-CTL spécifiques au VHB ont un tCR de type unique et un phénotype naïf, ce qui entraîne un développement plus de cellules T de mémoire après l’ACT. Il est démontré que l’ACT des iPSC-CTL spécifiques au VHB augmente la migration des cellules Fonctionnelles CD8^et T dans le foie et réduit la réplication du VHB dans le foie et le sang des souris administrées. Cette méthode révèle une utilisation potentielle de l’iPSC-CTL virale spécifique à l’Ag pour l’immunothérapie du VHB et peut être adaptée pour générer d’autres cellules virales spécifiques à l’iPSC-T pour l’immunothérapie virale.