Dynamic Digital Biomarkers of Motor and Cognitive Function in Parkinson's Disease

Jihye Ryu; Joe Vero; Roseanne  D. Dobkin; Elizabeth B. Torres

doi:10.3791/59827

JoVE Journal > Behavior

Please note that all translations are automatically generated. Click here for the English version.

行为学

Динамические цифровые биомаркеры двигательных и когнитивных функций при болезни Паркинсона

Published: July 24, 2019

doi:

10.3791/59827

Jihye Ryu^1,2, Joe Vero¹, Roseanne D. Dobkin³, Elizabeth B. Torres^1,2,4

¹Department of Psychology,Rutgers University, ²Rutgers University Center for Cognitive Science,Rutgers University, ³Rutgers-Robert Wood Johnson Medical School, Department of Psychiatry,Rutgers University, ⁴Center for Biomedicine, Imaging and Modelling, Department of Computer Science,Rutgers University

Summary

Этот протокол предлагает оцифровку части традиционных клинических задач, обычно используемых для измерения познания и двигательного контроля при болезни Паркинсона. Клинические задачи оцифровываются, в то время как биофизические ритмы регистрируются из различных функциональных уровней нервной системы, начиная от добровольных, спонтанных, автоматических до вегетативных.

Abstract

Поскольку болезнь Паркинсона (PD) является неоднородным расстройством, персонализированная медицина действительно требуется для оптимизации ухода. В их нынешнем виде, стандартные баллы из бумаги и карандаша симптом-меры традиционно используются для отслеживания прогрессирования заболевания слишком грубые (дискретные), чтобы захватить детализации клинических явлений, рассматриваемых, в условиях огромного симптома Разнообразия. По этой причине датчики, носимые устройства и мобильные устройства все чаще включаются в исследования и рутинную помощь в области PD. Эти цифровые меры, хотя и более точные, дают данные, которые менее стандартизированы и интерпретируются по мимо традиционных мер, и, следовательно, эти два типа данных остаются в значительной степени разрозненными. Оба эти вопроса являются барьерами для широкого клинического применения наиболее точных инструментов оценки на местах. Этот протокол решает обе проблемы. Используя традиционные задачи для измерения познания и управления двигателем, мы тестируем участника, в то время как совместное регистрация биофизических сигналов ненавязчиво с использованием носимых. Затем мы интегрируем оценки из традиционных бумажных и карандашных методов с цифровыми данными, которые мы постоянно регистрируем. Мы предлагаем новый стандартизированный тип данных и объединяющую статистическую платформу, которая позволяет динамическое отслеживание изменений в стохастической подписи человека в различных условиях, которые зондируют различные функциональные уровни нейромоторного контроля, начиная от добровольный к вегетативным. Протокол и стандартизированная статистическая основа предлагают динамические цифровые биомаркеры физической и когнитивной функции в PD, которые соответствуют проверенным клиническим масштабам, значительно повышая их точность.

Introduction

Точность медицины (PM) (Рисунок 1) стала мощной платформой для разработки персонализированных целевых методов лечения. В области исследований рака, эта модель была очень успешной и ее принципы обязаны революционизировать медицинской области в ближайшем будущем¹. PM сочетает в себе несколько уровней знаний, начиная от самоотчетов пациентов и конъюнционизмом. Интеграция информации во всех этих слоях приводит к персонализированной оценке, которая позволяет интерпретировать данные и более точные рекомендации по лечению, направленные на рассмотрение всех аспектов жизни человека.

Есть несколько проблем при попытке адаптировать платформу PM к нейропсихиатрическим и неврологическим расстройствам нервной системы^2,³, и эти проблемы недавно были озвучены⁴. К их числу относятся различия в полученных данных, а именно дискретные оценки от клинических методов карандаша и бумаги, управляемых наблюдением, и непрерывные биофизические данные, физически полученные из нервной системы (например, с использованием биосенсоров). Данные из клинических оценок, как правило, предполагают одноразмерную все статическую модель, которая обеспечивает соблюдение одной (теоретической) функции распределения вероятностей (PDF). Это априорное предположение налагается на данные без надлежащей эмпирической проверки, поскольку нормативные данные не были получены и не охарактеризованы в первую очередь. Таким образом, нет надлежащего сходства-метрических критериев, описывающих нейротипичные матурациональные состояния нервной системы человека, как здоровый человек стареет и вероятностные пространства, используемые для отбрасывая эти параметры изменения сдвиг с определенной скоростью. Без нормативных данных и надлежащих метрик сходства невозможно измерить отклонения от типичных состояний, поскольку они динамически меняются по всей жизни человека. Также невозможно предсказать сенсорные последствия предстоящих изменений.

Рисунок 1: Платформа точной медицины: Заполнение разрыва между поведением и геномикой, чтобы обеспечить целенаправленное развитие лечения в персонализированной медицине, переведенном на неврологические и нейропсихиатрические расстройства нервной системы. Платформа точной медицины для разработки персонализированного целевого лечения может быть переведена для диагностики и лечения неврологических и нейропсихиатрических расстройств нервной системы. Однако в сети знаний уровень поведенческого анализа нуждается в смене парадигмы для интеграции новых новых цифровых исходов из биофизических данных с более традиционными клиническими критериями. Перед нами стоит задача обеспечить статистически обоснованные методы и новые интуитивно понятные инструменты визуализации для такой интеграции, поощряя при этом использование цифровых показателей результатов врачами, пациентами и воспитателями. Эта цифра была изменена с Hawgood и др.¹ с разрешения Американской ассоциации содействия развитию науки. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.

Текущий подход«большой усреднения»сглаживается как шум стохасических колебаний индивидуума в данных, т.е. вариабельность сигнала, которая проявляется по мере естественного возраста человека, по мере развития расстройства, и как нервные системы человека получать и реагировать на лечение. Отсутствие нормативных данных (т.е. оценка больших сечений и продольных частей здорового населения) мешает нам понять нейротипическую динамику здорового старения. Таким образом, это становится проблемой, чтобы знать, как в целом предвидеть последствия данной патологии, так как эта патология начинает системно проявляться в человеке. Прогностические подходы имеют решающее значение для разработки регенеративных методов лечения и / или нейропротекторных методов лечения, которые замедляют дегенеративный процесс. Болезнь Паркинсона является хорошим примером патологий, при которых проявлениям расстройства предшествуют многие другие измеримые симптомы. Мы знаем сегодня, что видимые двигательные расстройства предшествовали менее заметные сенсорные проблемы, такие как уменьшение обонятельной функции⁵^,⁶, изменения в речевых моделях, быстрое движение глаз (REM) сон⁷, и другие немоторные симптомы, связанные с функционированием энтерической нервной системы⁸. К тому времени, расстройство проявляется, уже существует высокая дофаминергическое истощение в системе; но немоторные симптомы могли бы спрогнозировать некоторые из видимых двигательных нарушений, с помощью которых расстройство в настоящее время в первую очередь оценивается.

Необходимо изменить существующие аналитические модели и рассмотреть важность правильной характеристики эмпирических данных на всех уровнях нервной системы, в результате чего биоритмические движения проявляются и могут быть динамически использованы в виде временных рядов совместно зарегистрированных с множеством датчиков. Данные движения в более общем смысле не должны ограничиваться движениями и нарушениями, которые они транслируют. Цифровые данные из всех биоритмов нервной системы (включая недвигательные волны) предлагают потенциал прогнозирования, который нам может понадобиться, чтобы помочь предотвратить или замедлить быструю нейродегенерацию. Тем не менее, по мере расширения нашего репертуара типов данных, мы должны избегать присущих параметрических линейных моделей для статистического анализа и интерпретации, используемых в настоящее время для анализа таких данных. Крайне важно оценить адекватность таких линейных моделей для типов высоколинейных проблем, которые мы изучаем при патологиях нервной системы, подверженных стохасическим сдвигам и динамическим изменениям. Пещеры в текущих петлях трубопровода предположений-анализа присутствуют в обоих типах данных, используемых: те из дискретных клинических оценок и из непрерывных цифровых биофизических волновых форм. Хотя они по-прежнему отключены, важно разработать новые рамки, которые позволят обеспечить надлежащую интеграцию обоих типов данных таким образом, чтобы привести цифровые исходы в соответствие с клиническими критериями для облегчения использования пациентов новых цифровых технологий, воспитатели и врачи.

Чтобы преодолеть некоторые из этих проблем, мы недавно адаптировали платформу PM на рисунке 1 для обеспечения точности фенотипирования для неврологических и нейропсихиатрических состояний³. С этой целью мы разработали новый способ сбора, анализа и интерпретации поведенческих данных в тандеме с традиционными клиническими скоринговых тестами, которые устанавливают сложные отношения между когнитивными и двигательными явлениями. Точнее, мы оцифровали карандашно-бумажные методы. Данные только от таких методов слишком грубы, чтобы захватить важную информацию, ускользающую невооруженным глазом. Но их использование в сочетании с цифровыми данными от биофизических датчиков предлагает новый путь для подключения новых новых цифровых технологий с клиническими критериями, поддающимися поощрению клиницистов принять их в ближайшем будущем.

Здесь мы вводим использование цифровых данных в контексте клинических оценок. А именно, как человек выполняет клиническую задачу, например, рисунок часы в Монреале когнитивной оценки (MoCA) тест, биоритмы вывода нервной системы совместно зарегистрированы в различных функциональных слоев. К ним относятся электроэнцефалография (ЭЭГ), электрокардиография (ЭКГ или ЭКГ), голосовые узоры и кинематики из тела, а также кинематический выход из ручной ручки, которую человек использует, чтобы нарисовать часы на оцифрованном планшете. Мы также собираем видео данные с лица, как человек рисует, для выполнения анализа чувств прогнозирования эмоциональных состояний. Эти данные затем анализируются с помощью оптики новой статистической платформы для индивидуального поведенческого анализа (SPIBA) и интерпретируются в соответствии с клиническими критериями, лежащими в основе таких тестов. Более конкретно, дискретные оценки используются для среднего ранга когорты пациентов и таким образом, стратифицировать группу на основе этих клинических критериев. Затем мы можем изучить непрерывные биофизические данные групп, идентифицированных таким образом, в поисках стохастических критериев, которые принципиально отделяют одно подмножество пациентов от другого, в более чем одном параметрическом измерении. Кроме того, изучая непрерывные биофизические данные в своем собственном праве, в соответствии с присущими колебаниям каждого человека в когорте и ослепленных от клинических критериев, мы можем искать самовозникающие кластеры в когорте, и сравнить степени, в которой такие кластеры карту на те, что подтипы, информируется клинических критериев показали.

Этот подход предлагает новый способ определения параметров в богатстве биофизических цифровых данных, что наиболее эффективно захватить различия между подтипами и делает эти различия в качестве потенциально хороших кандидатов для расслоения пациентов с болезнью Паркинсона болезни (PWP) в слепых, т.е. через случайные обратить от населения в целом. Актуальность этого метода двоякая. Мы действительно можем персонализировать методы лечения, при этом правильно интегрируя разрозненные типы данных из биосенсоров и клинических критериев; т.е. непрерывные цифровые биофизические данные в виде временных рядов и дискретные клинические оценки традиционных тестов.

Хотя это общий подход, применимый ко всем нарушениям нервной системы, мы рамкировать работу в контексте PWP и предлагаем новые способы сделать статистические выводы о непрерывных цифровых данных, зарегистрированных во время выполнения таких клинические испытания с учетом дискретной клинической системы скоринга. Таким образом, работа позволяет клинической интерпретации цифровых результатов, которые могут быть использоваться в клинических условиях. Наконец, мы предоставляем рекомендации, чтобы начать разработку новых способов визуализации таких индивидуальных результатов для встраивания в новые приложения для удобства использования в домашних и клинических условиях пациентов, воспитателей и клинического персонала, так.

Protocol

Все методы, описанные здесь, были одобрены Советом по институциональному обзору Ратгерского университета. 1. Участники и система приобретения создана Получить информированное согласие участников.ПРИМЕЧАНИЕ: Участники должны быть диагностированы с расстройством Паркинсона, или не должны быть диагностированы с любым неврологическим расстройством, чтобы служить в качестве здоровых участников контроля. Здоровые участники должны быть пол и возраст соответствия участникам пациента. Все участники должны иметь мобильность, чтобы непрерывно ходить в течение 5 минут. Измерьте размер тела участника (высота тела, длина ноги, пролет руки, высота лодыжки, высота бедра, ширина бедра, высота колена, ширина плеч, высота плеч; Рисунок 2А) позже создать его / ее тело аватар в системе захвата движения.ПРИМЕЧАНИЕ: Эта информация используется в системе захвата движения для точной записи позиционных данных тела участника. Настройка системы захвата движения, включая 17 беспроводных датчиков отслеживания движения и программное обеспечение для отслеживания движения. Поместите датчики на следующие части тела: головка, грудина, таз, правое плечо, правая верхняя рука, правая нижняя рука, правая рука, левое плечо, левая верхняя рука, левая нижняя рука, левая верхняя нога, правая нога, левая верхняя нога, левая нижняя нога, левая ноги(рисунок 2B). Закрепите эти датчики ремнями полос, чтобы обеспечить ненавязчивое движение. После того, как все датчики размещены в надлежащих местах, откалибровать положение участника, чтобы создать его / ее аватар.ПРИМЕЧАНИЕ: Подробную информацию о методе калибровки можно найти в Roetenberg et al.9. Настройка устройства ЭЭГ и программного обеспечения для записи ЭЭГ. Позиция 31 датчиков по всей коже головы и записывающее устройство на затылке участника. Датчики канала места на следующих местах: P7, P4, Cz, Pz, P3, P8, O1, O2, T8, F8, C4, F4, Fp2, Fz, C3, F3, Fp1, T7, F7, PO4, FC6, FC2, AF4, CP6, CP2, CP1 . Прикрепите оставшийся датчик канала (Oz) к разъему для измерения сердечного сигнала, позиционируя этот подключенный датчик на левом боковом желудке участника(рисунок 2C). Прикрепите два датчика эталонного канала за левым ухом участника, а затем вставьте электродный гель в датчики на эЭГ-крышке с помощью шприца(рисунок 2C). После завершения, начать потоковое электрической деятельности на записи программного обеспечения в течение нескольких минут, пока он не стабилизируется.ПРИМЕЧАНИЕ: На рисунке 2D показаны следовы образцов сигналов ЭЭГ, запряженных из центральной нервной системы (ЦНС) и вегетативной нервной системы (АНС). Настройка микрофона для захвата голоса участника. Поместите микрофон перед участником и подключите его к компьютеру, где будет работать слой лабораторного потока (LSL) (см. LSL ниже)(рисунок 2E). Рисунок 2: Настройка для оцифровки традиционных клинических испытаний, в то время как интеграция нескольких волн из ненавязчивых беспроводных носимых биосенсоров. (A) Настройка для рисования задач: фактический пациент носить ненавязчивые носимые датчики и аватар оказываемых в режиме реального времени от кинематики собираются. (B) Датчик расположение набора малых и легких датчиков отслеживания движения (60 Гц), из которых данные движения совместно зарегистрированы синхронно по всему телу. (C) Карта ЭЭГ и расположение ссылки. (D) Образец ЭЭГ волновые формы из 31 приводит и сердечный сигнал, извлеченный из Оз свинца. (E) Образец формы волны от голоса участника во время подсчета задачи. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры. Настройка системы LSL для синхронизации потоков ЭЭГ, движения и звуковых сигналов, а также метки времени мыши(рисунок 3A). Откройте приложение Lab Recorder. Откройте приложения LSL для мыши и встроенные Xsens синхронизируют приложение и свяжите их с приложением Lab Recorder, проверяя кнопки мыши и трекера кинематики в разделе Запись из раздела Потоков.ПРИМЕЧАНИЕ: Приложение Mouse будет использоваться для событий метки времени во время эксперимента. Ссылка ЭЭГ, движения и аудио потоков в приложение Lab Recorder, проверяя коробки AudioCaptureWin, LSL-EEG, Позиция в записи из раздела Потоков.ПРИМЕЧАНИЕ: Система LSL позволяет унифицировать сбор измерений временных рядов в исследовательских экспериментах, которая обрабатывает синхронизацию времени, наряду с сетью и доступом в режиме реального времени, а также централизованной коллекцией, просмотром и дисковой записью данных. В контексте этого протокола система LSL синхронно течет из ЦНС, периферической нервной системы (PNS) и ANS, так как человек естественным образом выполняет традиционные клинические задачи. Настройка записи для движения пера, в том числе перо таблетки и программное обеспечение анализа движения(Рисунок 3B). Поместите планшет и планшетную ручку перед участником. Подключите планшет к компьютеру, с которого будет записываться программное обеспечение для анализа движений. Поместите белую бумагу на планшет и закрепите лентой.ПРИМЕЧАНИЕ: Подготовьте заранее документы, чтобы показать окно, чтобы указать пространство, где участник будет рисунок дюйма Начните запись. Запись прессы в LSL, программное обеспечение для захвата движения и программное обеспечение для записи ЭЭГ. В начале и конце каждой задачи, метка времени с мышью кликов, нажав на кнопку timestamping на программное обеспечение захвата движения.ПРИМЕЧАНИЕ: Таким образом, метки времени будут записываться как в данных потока LSL, так и в данных захвата движения. Это гарантирует наличие резервной метки времени в случае сбоя одной из функций таймштампов во время записи. Рисунок 3: Оцифровка сигнала и синхронизация с помощью общей системы Lab Stream Layer (LSL) центрального процессорного блока. (A) Система LSL синхронно позволяет совместной регистрации движения (PNS), ЭЭГ (CNS), ЭКГ (ANS), голосовой и времени штамповки через щелчки мыши. (B) Оцифрованная таблетка и ручка записи кинематики (позиции) кончика пера, во время рисования задач из стандартизированных когнитивных тестов. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры. 2. Экспериментальная процедура Выполнение задачи 1 – Бенсон Комплекс Рисунок Копия (Немедленный)10 (1 мин). Поручить участнику скопировать фигуру Бенсона на бумаге, и помнить дизайн, потому что участник будет предложено нарисовать его снова из памяти позже.ПРИМЕЧАНИЕ: Этот тест предназначен для оценки visuo-конструкционной и зрительной функции памяти участника(рисунок 4A). Проведение задач 2 и 3 – Trail Внесение Тест Часть А (3 мин). Поручить участнику провести линию между кругами, пронумерованные в порядке возрастания.ПРИМЕЧАНИЕ: Есть две задачи в этом разделе, где первый (задача 2) заключается в том, чтобы завершить тест образца (состоящий из 8 чисел), а следующий (задача 3) заключается в том, чтобы завершить фактический тест (состоящий из 25 номеров). Этот тест был компонентом армии Индивидуальная тестовая батарея11, и оценивает скорость обработки и исполнительной функции и зависит от visuomotor и восприятия сканирования навыки(рисунок 4B). Проведение задач 4 и 5 – Trail Внесение Тест Часть B (5 мин). Поручить участнику провести линию между кругами, которые содержат либо цифры, либо буквы, в порядке возрастания, чередуясь между числами и буквами. Например, последовательность будет: A к 1; от 1 до B; В до 2; от 2 до C.ПРИМЕЧАНИЕ: Есть две задачи в этом разделе, где первый (задача 4) заключается в том, чтобы завершить выборку теста (состоящий из 4 номеров и 4 буквы), а следующий (задача 5) заключается в том, чтобы завершить фактический тест (состоящий из 13 номеров и 12 букв). Trail Making Test Part B похож на Trail Making Test Part A, но требует большей когнитивной гибкости, поскольку участник переходит от числа к набору букв. (Рисунок 4B). Выполнение задачи 6 – Рисование часов (1 мин). Поручить участнику нарисовать аналоговые часы с номерами 1 по 12 и установить время до 10 последних 11.ПРИМЕЧАНИЕ: Этот тест является частью MoCA12 и оценивает visuo-конструкционные навыки участника. (Рисунок 4C). Выполнение задачи 7 – Бенсон Комплекс Рисунок Копия (Задержка)10 (1 мин). Поручите участнику нарисовать сложную фигуру Бенсона из памяти на чистом листе бумаги.ПРИМЕЧАНИЕ: Этот тест оценивает функцию visuo-конструкционной и зрительной памяти участника. (Рисунок 4A). Выполнение заданий 8 и 9 – Тест номеров (вперед и назад)13 (10 мин). Поручите участнику повторить цифры, которые экспериментатор зачитывает вслух. Для задачи 8 (вперед) поручить участнику повторить числа в том же порядке, а для задачи 9 (назад) повторить их в обратном порядке. Для обоих тестов существует два испытания на длину последовательности от 3 до 9 цифр для переднего и от 2 до 8 цифр для теста назад. Продолжайте тестирование до тех пор, пока не сбудутся две строки чисел одинаковой длины.ПРИМЕЧАНИЕ: Оба теста измеряют способность кратко хранить информацию, но тест назад (задача 9) также измеряет способность манипулировать числами и отменять последовательность. Таким образом, в контексте настоящего протокола, эта задача измеряет память и когнитивную составляющую по отношению к выходу голосовых биоритмов. Рисунок 4: К клинически информированным цифровым биомаркерам и скоринговых картам: Оцифровка традиционных клинических тестов для интеграции клинических критериев и цифровых биофизических данных. Образцы следов стандартизированных когнитивных тестов. (A) Бэнсон сложная фигура предоставляется участнику для воспроизведения немедленно (в центре), или после 10-минутной задержки из памяти (справа). (B) Трейл Задача с участием чисел, которые будут соединены строкой в порядке возрастания (вверху), и Трейл B задача с участием чередующихся букв и цифр (внизу). (C) Рисование часов с инструкциями, чтобы установить время до 10 последних 11. Для всех следов образца серые линии представляют траекторию подъемников пера во время выполнения задачи, а синие линии представляют фактические чертежи пера. Для анализа мы исследуем оба типа траекторий. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры. Выполнять задачи 10, 11 и 12 – Указывая (10 мин). Расположите цель перед участником, чтобы указать и коснуться. Для задачи 10 (контроль) поручить участнику указать на цель 40 раз в самостоятельной манере с доминирующей рукой. Для задачи 11 (метроном), поручить участнику указать на цель 40 раз в самостоятельной темп образом, при установке метроном бить на 35 bpm в фоновом режиме, но не инструктировать ничего о метроном бить. Для задачи 12 (шаг указывая), поручить участнику указать на цель 40 раз в темпе после метронома бить набор на 35 bpm.ПРИМЕЧАНИЕ: Задача указательного момента позволяет отделить движение участника преднамеренным (движение вперед, с момента отдыха руки до достижения цели) и спонтанно (обратное движение, с момента касания цели до рука возвращается в свое положение отдыха) сегментов, тем самым анализируя биофизические сигналы, когда участник оказывает добровольный контроль (преднамеренное движение), и когда участник оказывает мало контроля (спонтанное движение) (Рисунок 5A ). Представляя ритмы метронома и требуя от участника темпа, указывая на ритм метронома, можно сравнить биофизические сигналы, когда участник движется в самостоятельной манере, и когда участник активно контролирует темп движения к внешнему ритму. Проведение заданий 13, 14 и 15 – Ходьба (25 мин). Проинструктируйте участника ходить естественно в течение 5 минут при трех различных условиях. Для задачи 13 (контроль), поручить участнику ходить естественно по комнате. Для задачи 14 (метроном), поручить участнику ходить естественно по комнате при установке метронома бить в фоновом режиме для 12 bpm. Для задачи 15 (темп дыхание), поручить участнику ходить естественно по комнате, пока он / она шагов дыхание скорость метронома бить набор на 12 bpm.ПРИМЕЧАНИЕ: Представляя ритм метронома, сравнение может быть сделано из биофизических сигналов в то время как участник использует все тело, чтобы двигаться и дышать в самостоятельно развивающейся манере, и когда участник активно контролирует темп дыхания (который обычно происходит автоматически) при перемещении всего тела(рисунок 5B). Рисунок 5: Трехмерный (3D) траектории и их скорость амплитуды временных рядов вывода во время добровольных движений верхней части тела. Цель-направленный указывая поведение зондировать volitional управление используя версию кинетического задачи тремора общества разлада движения – Унифицированная шкала номинальности заболевания Parkinson (MDS-UPDRS). (A) Участник и аватар в сидячем положении выполняя верхнюю часть тела, целенаправленную указывая задачу (вверху); 3D-позиционные траектории движения вперед (к цели) и назад (в положении покоя) (внизу слева); и соответствующие линейные профили скорости, показывающие временные ряды колебаний амплитуды скорости (м/с) и межпиковых интервалов (мс), полученных из потока линейной скорости векторного потока (внизу справа). (B) Участник и аватар в ходьбе задачи (вверху); 3D-позиционные траектории различных частей тела (внизу слева) и соответствующих профилей скорости (внизу справа). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры. Проведение заданий 16 и 17 – Face Video (10 мин). Поручить участнику удобно сидеть, и установите камеру перед участником. Для задачи 16 (контроль) поручить участнику смотреть на пространство без каких-либо стимулов в течение 5 минут. Для задачи 17 (улыбка), поручить участнику смотреть смешное видео в течение 5 минут.ПРИМЕЧАНИЕ: Настройка занимает около 30 минут, а весь протокол занимает около 60 минут, а дополнительные 10 минут для PWP.

Representative Results

Параметры интереса Есть много параметров движения, которые мы можем извлечь из траекторий биофизических цифровых сигналов, генерируемых нервной системой человека. Здесь мы сосредоточимся на электроэнцефалограмме ЭЭГ волновых форм (представитель центральной нервной системы, выход ЦНС), телесных движений (представитель периферических нервных систем, выход PNS), и сердечные сигналы (представитель вегетативной нервной системы, выход ANS). Для сигналов, связанных с ЦНС и АНС, мы используем колебания пиковой амплитуды волн ЭЭГ и ЭКГ (ЗВ), преобразуются в бесцесовые (стандартизированные) микродвигательные шипы (MMS) (см. ниже). Для сигналов, связанных с PNS, мы используем траектории центра массы (COM) и временные ряды их профилей скорости (м/с), чтобы получить соответствующие бесэлементные MMS. Как только мы соберем MMS, мы сможем интегрировать их в взвешенно-ненаправленный график, основанный на наборе парной сигнальной аналитики через датчики и уровни функционирования нервной системы. Этот шаг позволяет нам использовать анализ подключения к сети на комбинированных сигналах. Затем мы производим интерпретируемые графики14,15, изображающие изменения в самоформирующейся топологии сети. В частности, когда мы сравниваем эти графики по трем указываючим и/или ходьбе задач, мы можем наблюдать, как биофизические сигналы реагируют на внешний ритм в пассивной манере (т.е. когда метроном бьется спонтанно увязать биоритм) и в активной манерой (т.е. когда участник намеренно пытается темп руки указывая или ходьбе движения к метрономбить). Мы также можем изучать модели передачи информации через сетевые узлы, представляющие цНС, PNS и уровни функции ANS. Стохастический анализ MMS из многофункциональных слоев биофизических сигналов Биофизические сигналы, запряженные из носимой сетки датчиков по всему телу, приводят к временным сериям пиков и долин, которые различаются по амплитуде и времени. MMS этих биофизических сигналов16 являются колебаниями амплитуды и времени пиков, в результате чего амплитуды нормализуются до единицы значения, начиная с реального интервала 0,1, что позволяет интеграцию и сравнение между сигналами от различные функциональные слои нервной системы: ЦНС, PNS и ANS. Эти разрозненные слои функциональности требуют различных уровней нейромоторного управления и обладают различными диапазонами амплитуды между людьми. Они также имеют различные межпик-интервал сроки. В то время как нормализация MMS сохраняет время исходных пиков, оно также фиксирует изменения в амплитуде. Такая нормализация достигается путем деления каждой локальной пиковой амплитуды на сумму пиковой амплитуды и среднее значение сигналов, отобранных в пределах двух соседних локальных минимумов, окружающих пик: Эти непрерывные пики в интервале реальных чисел «0,1» сохраняют информацию о колебаниях времени и амплитуды, позволяя нам рассматривать временные ряды как случайный процесс. Затем мы принимаем гамма-процесс под общей рубрикой случайных процессов Пуассона, обычно используемых в области вычислительной нейронауки для анализа бинарных спайков. Эти аналитические методы были объяснены в другом месте подробно3,14,17,18 и см. Рисунок 6 для объяснения аналитического трубопровода и предлагаемой визуализации для оказания помощи клинической Интерпретации. Здесь мы используем плоскость параметра Гамма, охватываемая параметрами формы и масштаба ГАММА PDFs, которые мы эмпирически оцениваем из волновых форм MMS. Мы также сюжет точки соответствующих моментов Гамма на четырехмерном графике, в котором средняя, дисперсия и перекос охватывают три измерения и куртоз представлен в размере маркера, который мы используем для обозначения стохасического человека Подписи. Для каждой задачи пиковые данные MMS, полученные из биофизических временных рядов, собираются и устанавливаются в Gamma PDF с использованием максимальной оценки вероятности (MLE) с интервалами доверия 95% для каждого Гамма-параметра: форма, обозначающая форму распределения, и масштаб, обозначающий дисперсию (отношение шума к сигналу). Таким образом, мы оцениваем с высокой уверенностью, лучшее непрерывное семейство PDF-файлов, которое фиксирует колебания биоритмов нервной системы человека на различных уровнях функциональности, что эти задачи требуют. Эти функциональные слои охватывают от высокоуровневых абстрактных когнитивных навыков и способностей памяти до добровольного нейромоторного контроля и спонтанных последовательных движений, полученных из задач, направленных на цели. Мы также изучаем автоматические движения и способность системы к физическому увлечения ударами метронома в минуту. Рисунок 6: Статистический аналитический конвейер для разработки динамических цифровых биомаркеров и приложений для будущей разработки приложений (APP). ()Центр массы (COM) 3D позиционной траектории в то время как человек ходит. (B) Колебания скорости COM с пиками в амплитуде выделены красной точкой. (C) Стандартизированные MMS от колебаний пиков COM-скорости (красные точки) в интервале реальной стоимости. (D) Частота гистограмм пиков MMS (красные точки в MMS). (E) Функция плотности вероятности (PDF) приспосабливая гистограмму частоты эволюционирует в времени от памяти более менее, большинств случайно, экспоненциальное распределение (красный) к некоторому переходному дистрибутиву перекоса (голубой), к Gaussian (прогнозному) с низким дисперсия (GOAL, зеленый круг). Это идеальное распределение (зеленый) появляется у молодых спортсменов и устанавливает цель для прогностических, высоких случаев соотношения сигнала к шуму. (F) Максимальная оценка вероятности (MLE) используется для соответствия лучших PDF (с 95% уверенности) в эмпирических данных. В результате значения параметров локализуют на плоскости параметра Гамма эволюционирующую стохастические сигнатуры (Гамма-процесс) от колебаний скорости COM: “форма журнала” представляет форму распределения, начиная от экспоненциального до перекошенного до симметричного (идеального Гауссян); “Лог-шкала” является соотношение шума к сигналу (дисперсия), подразумевающее тип кинестетической обратной связи мозга (скорее всего) получает22,23. Цвета представляют стохастические состояния, как они динамически развиваются с течением времени. (G) Расстояние вероятности (Вассерштейн метрическое расстояние7)от идеального GOAL низкого соотношения шума к сигналу (низкая дисперсия) и высокой предсказуемости (симметричное распределение) найденных в neurotypicals; вдали от плохой обратной связи (случайный шум) найти в более продвинутых PD, deafferented пациентов24,25,26,27, шизофрения28 и аутизмом лиц3 , 18 лет , 22 Г. , 29. (H) Упрощенная визуализация для представления этих стохастических состояний, эволюционяя во времени, основана на соотношении закона власти между параметрами формы и масштаба. Такие визуальные эффекты для будущей разработки приложений могут обеспечить в режиме реального времени, легко понять, клиническую обратную связь с PWP и медицинской команды, с тем чтобы повысить точность оценки и планирования лечения. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры. Результаты различных способов передачи данных Для целей настоящего документа мы изучили три данных PWP и трех здоровых участников с демографическими данными, приведенными в таблице1. Три PWP были выбраны из 10 PWP мы записали, чтобы представлять случай с мягкой PD (единая шкала рейтинга болезни Паркинсона »UPDRS» оценка 16), умеренный случай (UPDRS оценка 25), и тяжелый случай (UPDRS оценка 44). Два здоровых участника были выбраны из 15 здоровых людей, которых мы записали, так как они наиболее тесно соответствовали PWP по возрасту и полу; один здоровый участник был выбран из младшей возрастной группы, чтобы представлять собой идеальное здоровое упоминание для сравнения. Участник Расстройства Секс Возраст UPDRSa 1 Pwp F 64 44 2 Pwp М 65 25 3 Pwp М 64 16 Год 4 Ни один М 26 n/a 5 Ни один F 65 n/a 6 Ни один М 67 n/a a Максимальный балл 108. Таблица 1: Демография участников. В когнитивном тесте и памяти (движение пера) были записаны позиционные траектории движений пера, и линейная скорость была извлечена для получения временных рядов амплитуды скорости. Затем MMS от колебаний скоростной амплитуды были получены для каждой задачи рисования. Пациенты были сгруппированы в соответствии с Движением Расстройство Общества -UPDRS (MDS-UPDRS) медианный рейтинг баллов, с самой высокой степенью тяжести PD указывается на высокий рейтинг оценка выше медианного значения когорты. Три репрезентативных участника из каждого кластера, которые используются в среднем рейтинге определяемых баллов, используются для отображения результатов по отношению к трем репрезентативным элементам управления. Одним из контрольных является молодой (26-летний мужчина), представляющий идеальное состояние нейромоторного контроля в молодости. Два других являются здоровыми контроля старения; одна 65-летняя женщина и один 67-летний мужчина. На рисунке 7 изображены траектории COM, а на рисунке 8 изображены соответствующие гамма-процессы из MMS, полученные из его профилей скорости траектории. Рисунок 7: Образцы траекторий COM, обобщающие траектории 17 мест тела во время выполнения отдельных когнитивных тестов рисования с фактическими оцифрованных следов. Производительность образца во время сложной фигуры Бенсона (задачи 1 и 7) и Трейл, делающих тесты (задачи 2 х 5). (A) Бенсон сложная фигура, используемая в этом протоколе. (B) Трейл тест с цифрами и буквами которой цель состоит в том, чтобы соединить их в предписанном порядке, нарисовав линию вдоль упорядоченного пути (задача 4 – Трейл B). (C) Образца пера следы бенсон сложной фигуры и COM 3D траектории от 65-летней женщины управления (синий) и PWP с MDS-UPDRS оценка 44 (красный). Левая сторона показывает результаты, когда участник сразу же скопировал фигуру (задача 1), а правая сторона, когда участник напомнил фигуру после 10 минут задержки (задача 7). В обоих случаях непрерывный рисунок вместе с подъятиями перафиксируются, чтобы показать вариации от колебаний и т.д. (D) Производительность управления против PWP в Trail A (задача 3) и Trail B (задача 5) задач. Обратите внимание на изменения в траекториях COM и фактических чертежах. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры. Рисунок 8 показывает результаты лучших MLE установлены Гамма-PDF с 95% уверенность для здоровых участников и пациентов. В каждой задаче рисования пациенты стратифицированы отдельно от элементов управления. Кроме того, они стратифицированы в пределах своей группы и дифференцированы в соответствии с медианными баллами MDS-UPDRS. Каждый пациент представлен как моменты эмпирически оцененных PDF на верхних панелях, в то время как нижние панели изображают кривые PDF для каждого участника. Через панели, читатель может оценить семью PDF-файлов, охватывающих каждого человека через задачи. Сравните этот подход с универсальными (предполагается) параметрическими моделями. На рисунке 8D показан непрерывный рисунок часовой фигуры (задача 6), запечатленный кончиком пера (включая подъемники пера). Рисунок 8: Микро-движение шипы (MMS) стратификации когорты и построить интерпретируемые персонализированные динамические цифровые биомаркеры для когнитивных задач. Колебания момента за моментом (бесединицные MMS), полученные из 3D траекторий COM во время когнитивного тестирования, однозначно локализуют каждого участника по стохастической карте. COM суммирует 17 позиционных траекторий по всему телу совместной регистрации движений в то время как человек выполняет когнитивные задачи и рисует на цифровом планшете. (A) Гамма моменты были эмпирически оценены во время теста Trail B (задача 5) подключения букв и цифр (средний x-оси; стандартное отклонение y-оси; перекос z-оси и kurtosis маркер размер) от максимальной вероятности оценки с 95% уверенность на верхняя панель. Каждый маркер представляет уникальное местоположение человека в пространстве вероятности. Каждая точка обозначает уникальный отделяемый PDF, показанный на нижней панели, таким образом, стратизируя медианные баллы UPDRS PWP (легенда). (B) Задача копирования сложной фигуры Бенсона (задача 1). (C) Задача рисования часов (задача 6). (D) фактические рисунки часов, захваченные оцифрованный перо, показывающие непрерывный след (включая подъем пера). Все кинематические из пера и всего тела в движении синхронно регистрируются ЭЭГ-ЭКГ (не показано) для эмпирически получить многослойные (когнитивные, добровольные, спонтанные, автоматические, вегетатические) стохастические подписи. Этот персонализированный подход (Гамма-процесс) контрастирует с «одноразмерной моделью», которая предполагает теоретический PDF, и через большие средние, сглаживает как «шум» важные колебания амплитуды и времени волнообразных форм. Микро-движение шипов (MMS) и Гамма-процесс подход стратификации когорты и построить интерпретируемые персонализированные цифровые биомаркеры для когнитивных задач. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры. Далее мы представляем результаты телесных движений (добровольное указание на автоматическую ходьбу). Движения чертежа не требуют того же уровня прямоты цели, что и задача указания цели (т.е. задач 10–12). Чтобы оценить уровни вольятного контроля, мы используем задачу указать на пространственную цель. Как и прежде, мы используем траектории из COM, суммируя кинематические движения 17 позиций датчиков(рисунок 9). Сначала мы берем временные ряды скоростной амплитуды, а затем получаем MMS от момент за моментом колебаний амплитуды. Левая панель на рисунке 10 показывает результаты стохасического анализа во время указывающей задачи на базовом уровне (задача 10). Средняя панель на рисунке 10 показывает результаты указывающей задачи, когда метроном установлен в 35 bpm, без инструктажа участника о его присутствии (задача 11). Правая панель на рисунке 10 показывает результаты случая, когда участникам дано указание темп их указывая движения в ритм метронома (задача 12). Рисунок 9: Трехмерные траектории КОМ во время указывая задач в трех различных контекстах, регулярные указывая принять базовые измерения (задача 10), указывая в то время как метроном бьется в фоновом режиме на 35 bpm без оповещения участника о присутствии метронома (задача 11), и указывая в присутствии тот же ритм метронома, но после инструктажа участника, чтобы темп движений в ритм метронома (задача 12). (A) Производительность элемента управления. (B) Производительность PWP в группе с наименьшим рейтингом тяжести в соответствии со средним рейтингом оценки MDS-UPDRS всей когорты. (C) PWP в средней группе диапазона тяжести. (D) PWP в группе высшей степени тяжести. Обратите внимание на деградацию траектории COM с увеличением баллов MDS-UPDRS. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры. Результаты гамма-процесса показаны на рисунке 10, в котором можно различать каждый подтип PWP и отслеживать изменение стохасических подписей от контекста к контексту. Задача, направленная на указание, выявила чувствительность этих анализов к контекстуальным ситуациям. Для той же задачи указательный, изменения в состоянии метронома вызвали различные стохастические подписи между условиями. В частности, мы можем наблюдать изменения в биоритмах КОМ, когда они спонтанно (без инструкций) привязывается с метрономом бить против состояния, при котором участник был проинструктирован намеренно темп указывая движений к метроному Бить. Эта задача показала, что при исходных движениях верхней части тела уровни добровольного контроля различаются по PWP в зависимости от различных показателей MSD-UPDRS. В частности, чем ниже оценка, тем ниже соотношение шума к сигналу (значение параметра шкалы) на плоскости параметра Гамма(рисунок 10A),и тем более симметричным является значение формы PDF. Эта упорядоченная связь между средним рейтингом upDRS и цифровыми данными была изменена с присутствием метронома и далее дифференцирована между спонтанными (неинструктивными) и преднамеренными (инструкционными) условиями указания. Рисунок 10: Динамическая цифровая оценка трех конкретных указывая задач. Выход гамма-процесса из MMS, полученных в ходе колебаний в временных рядах com, дифференцируется внутри и между группами PWP и управления в течение трех указывая задач (задачи 10и12). (A) Параметр параметр гамма плоскости показывает различия между PWP и управления. (B) Для каждого указывая условие, Gamma моменты эмпирически оценены от процесса гаммы, различают PWP и управления; и в каждой группе стохастические подписи выстраиваем участников в разные точки. Каждый контекст задачи изменяет расположение точки на карте. (C) Семейство PDF-файлов также различает каждого участника, каждую группу и показывает статистическую дифференциацию в контексте задач для целевого указания. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры. Затем мы спросили, если эти влияния различных условий на добровольное поведение указывая будет распространяться на автоматические движения ходьбы. С этой целью мы выполнили тот же протокол, что и выше, т.е. используя метроном, в то время как участник ходил в комнате. Удар метронома был установлен в этом случае до 12 bpm. На рисунке 11 показаны траектории COM для элементов управления и медианные оценки PWP, составленные по оценкам MDS-UPDRS. Результаты стохасического анализа ходьбе показаны на рисунке 12. Рисунок 11: Динамическая цифровая оценка трех конкретных задач ходьбы. Ходьба задача для установления шума к сигналу соотношение колебаний в скорости амплитуды, полученных от 3D траекторий COM из 17 мест по всему телу. (A) 3D траектории COM в элементе управления участника, в то время как человек шагов вперед и назад во время естественной ходьбы (задача 13); ходьба в присутствии метронома без инструкции, для измерения спонтанного увлечения метрономбьет (задача 14); и ходить во время преднамеренного темпа дыхания к ударам метронома, как указано (задача 15). (B) PWP с более низким рейтингом UPDRS оценка. (C) PWP с более высоким баллом UPDRS ухудшает траекторию 3D COM. (D) PWP с самым высоким рейтингом UPDRS оценка показывает очень возмущены COM траекторий. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры. Рисунок 12: Способность к спонтанной и инструктаж физической увлечения во время ходьбы. MDS-UPDRS-информированный цифровой биомаркер ходьбы задачи. (A) Стратификация PWP во время естественной ходьбы в соответствии со средним рейтингом баллов. (B) Метроном спонтанно сдвигает стохастические подписи. (C) Поручил ходить к метроному бить снова изменения подписей. (D-F) Параметр параметра Гамма-лог ателье локализует группы вдоль различных форм и масштаба PDF (соотношение шума к сигналу) с более шумными и более случайными колебаниями в PWP. (G-I) Эмпирически оцененные PDF-файлы, представленные в группах D-F выше, охватывают семью, которая смещается в контексте таким образом, что является уникальным для каждого человека. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры. Поскольку все когнитивные и задачи памяти могут быть выполнены в то время как веб-камера компьютера записывает лицо, можно использовать OpenPose, программное обеспечение машинного обучения с открытым исходным кодом, которое открыто доступно исследователям35, и извлечь информацию о лице, которые могут быть использованы для выводов информации, связанной с настроениями или эмоциональным содержанием. Часто в PD мимика уменьшается, как истощение допамина может в конечном итоге привести к низкому тонус мышц. Здесь Гамма-процесс также может быть использован для выяснения областей лица, которые наиболее активны во время данной задачи, или для зондирования эмоционального содержания путем выяснения области-переходов через эмоции. На рисунке 13 показан пример таких анализов с использованием видео с лица участника во время заданий 16 и 17. 70 точек, используемых для захвата микро-движений лица, размещаются в соответствии с известными участками тройничных нервов V1 (29), V2 (14), V3 (27)8 (рисунок13A)для оценки, например, в этом случае, какая область меняется максимально, когда переход от нейтрального лица к улыбке. Этот тип анализа может систематически использоваться для зондирования других немоторных аспектов PD, включая депрессию и социальную коммуникацию в целом. Чтобы компенсировать неопределенный зум камеры, естественное движение человека и фактический размер лица, мы нормализируем лицо следующим образом: предполагая, что камера неподвижна, мы наносим каждое лицо на «единую грань» с х’, ‘0 и дисперсией единицы. Для каждого кадра в видео мы нормализуем каждую точку x’ x, y’ y- y- и масштабируем каждую координат по дисперсии общей маски для данного кадра, чтобы достичь дисперсии единицы для каждой маски. Затем мы рассматриваем каждую точку в временных рядах лиц как отклонения от предыдущей маски, так как мы предполагаем, что лицо не пластично деформируется во время записи. Результатом является 70-канальный таймряд координат позиции(рисунок 13B). Колебания скоростной амплитуды, извлеченные из позиционных и скоростных потоков, дающих рейз этим сериям времени, преобразуются в MMS и входные данные в процесс гаммы, тем самым раскрывая PDF-файлы и их сдвиги с эмоциональными переходами(рисунок 13C). Например, переход от нейтрального выражения к улыбке кажется незаметным на рисунке 13B,но стохастические сдвиги показывают зону V2 как наиболее чувствительную, максимально меняющую PDF. Рисунок 13: Анализ настроений на видеоданных, полученных с помощью OpenPose. (A) Области лица в соответствии с тройничного нерва, который несет общие соматические афферентные волокна (GSA). Эти волокна иннервировать кожу лица через офтальмологические (V1), челюстно-лицевой (V2) и mandibular (V3) отделы, используемые здесь для изучения переходов через мимику (нейтральная против улыбки). (B) Используя несколько минут видео, снятого с коммерчески доступных видеокамер, можно извлечь информацию о лице с OpenPose и сделать 70 точек по лицу в соответствии с V1, V2, V3 областях (цветные коды, как в панели А). MMS из этих временных рядов затем ввод в процесс гамма и масштаб и форма Гамма параметров эмпирически оценивается для каждого состояния. (C) Анализы показывают области V2 в этом случае максимально зависит от перехода от нейтральной к улыбке, для этого конкретного человека, так как изменение в PDF является крупнейшим. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры. Рисунок 14: Интеграция цифровых биофизических сигналов из нескольких слоев нервной системы с использованием взвешенных ненаправленных графиков и информационных теоретических методов. Сетевое подключение парной взаимной информации между всеми сигналами ЭЭГ, движения (магнитометра) и ЭКГ. (A) Представитель здорового участника подключения мера во время трех задач ходьбе – задача 13 управления (слева), задача 14 спонтанного размещения метронома (средний), и задача 15 поручил темп дыхания (справа). Каждый уденный узла представляет собой сигнал одного датчика; цвет линии представляет уровень MI, где более яркий цвет указывает на более высокое подключение; цвет узла представляет средний MI сигнала этого датчика со всеми другими датчиками. Цветовая шкала установлена, чтобы быть одинаковым для всех задач и всех участников и произвольно установлен иметь самый яркий цвет для максимального значения MI во всех задачах и участников, и иметь самый темный цвет для минимального значения MI во всех задачах и участника s. Связь здорового участника показывает самое сильное соединение между узлами мозга и тела. (B) PWP с UPDRS 16 измерения подключения, с той же схемой макета, как в панели А, показывает меньшую плотность в его подключении, чем сеть здорового участника. (C) PWP с UPDRS 44 измерения подключения, с той же схемой макета, как в панели А, показывает sparsest подключения шаблон по всему мозгу и телу. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры. Далее мы выясняем объем информации, передаваемой этими биоритмами. С этой целью мы используем информационный теоретический подход, разработанный Shannon19, с использованием взаимной информации (MI) между каждой парой сигналов датчиков (т.е. датчик ЭЭГ, датчик движения, экг-сенсор). С этой целью мы получили амплитуды MMS от каждого типа формы волны. MI между двумя датчиками оценивает уровень неопределенности, уменьшенный в сигнале одного датчика, вводя информацию о сигнале другого датчика; когда MI высок, это означает, что два сигнала очень связаны, и когда он низок, это означает, что два сигнала в основном независимы. В частности, MI вычисляется как: где нормализованное значение гистограммы распределения значений для сигнала X, и является нормализованным значением гистограммы совместного распределения значений для сигнала X и Y. Ячейки выборки были установлены в приращении в 0,05, варьируясь от 0,5 до максимального значения амплитуды. Подробную информацию о выводе этой формулы можно найти во многих литературах по теории информации с применением на клинических анализах20,21. В целом, здоровый участник продемонстрировал более связанную сеть в течение трех задач ходьбы, в то время как участники пациента имели разреженное соединение, как показано на рисунке 13. Не только передача информации по сети, в которой взаимная информация была получена из собственных биоритмов, значительно ниже в PWP; что еще более важно, существуют фундаментальные различия в моделях передачи ИМ между состояниями, которые варьируются от пациента к пациенту. Здесь мы можем также использовать показатели подключения из сетевого анализа, чтобы обобщить топологические особенности этих эволюционирующих сетей и как таковые, обеспечить дополнительные индексы физической емкости, отражающие, а также уровни связи между мозга, тела и сердца, когда физическое увлечения, связанные с метрономом происходит по сравнению, когда это не так.

Discussion

Эта работа вводит новый протокол, который позволяет интегрировать традиционные клинические тесты с цифровыми данными из биофизических сигналов, выдавливихся нервной системой, когда человек выполняет такие тесты. Мы внедряем использование SPIBA и MMS в качестве объединяющей платформы для объединения разрозненных типов данных, таких как дискретные оценки от карандашно-бумажных методов наблюдения и непрерывные цифровые данные с биофизических датчиков. Методы иллюстрируются с использованием когорты PWP и возрастных и половых элементов управления, с дополнительным молодым контролем в качестве идеального здорового эталона для сравнения. Мы показываем, что традиционные клинические испытания (например, те, которые могут быть частью MoCA и MDS-UPDRS) могут быть использованы для медианного ранга когорты и автоматически извлечь, из присущей изменчивости оценки группы, информации, которая стратифицирует данные в цифровом области в соответствии с клинически определенными уровнями тяжести. Такие уровни хорошо согласуются с уровнями клинической MDS-UPDRS и когнитивной / памяти тест производительности. На другом уровне реализации мы исследуем биоритмы нервной системы, запряженные из слоев ЦНС, PNS и ANS, тем самым характеризуя различные уровни автономности и контроля. Мы предоставляем выборочные данные и стохастические сигнатуры, полученные из таких данных, исследуемые с помощью оптики клинических критериев. При таком подходе мы можем отличать пациентов от здорового контроля; и с помощью цифровых биоритмов, дифференцировать в рамках PWP, на их клинически определенных уровней тяжести.

Выравнивая таким образом биофизические цифровые данные с клиническими критериями, мы предоставляем интерпретируемый набор критериев, которые могут более динамично отслеживать индивидуальные сдвиги в исходах. Мы формулируем эти новые результаты динамических цифровых биомаркеров, потому что они основаны на цифровых данных, но они обеспечивают интерпретируемые результаты в соответствии с хорошо установленными и проверенными клиническими критериями. Они являются производными от временных рядов процессов нервной системы, и они захватывают динамический характер таких. В частности, мы можем использовать как двигательные, так и немоторные критерии. Таким образом, мы можем начать количественно немоторных аспектов PD, которые в настоящее время известно, предшествуют ухудшению двигательных симптомов, которые обычно определили расстройство до сих пор. Например, анализ лица, такие как представленные здесь, может быть использован для изучения спонтанных микро-жестов лица во время сна REM, чтобы построить репертуар тех, которые могли бы предсказать ухудшение двигательной активности. Аналогичным образом, мы могли бы использовать эти методы для изучения уровня боли во время повседневной деятельности и оценить их потенциальные коррелирует с деятельностью во время времени сна REM. Это важно, потому что как REM сна и боли дисрегуляции, как известно, предшествуют двигательных вопросов позже определения уровня тяжести PD⁵^,⁶^,⁷. Используя нашу оцифровку различных традиционных клинических задач, другие немоторные действия, встроенные в клинические задачи, используемые для зондирования когнитивных и память способностей были охарактеризованы здесь, и индексы такой деятельности отображаются на двигательные симптомы. Эти методы поддаются для подключения фундаментальных исследований и клинической практики в болезни Паркинсона. Они также могут быть распространены на другие расстройства нервной системы.

Кроме того, двигатель выход из лица, во время сна REM, мы можем изучить лицевые жесты во время естественных социальных ситуаций в рамках самочувствия или кинестетической реафференции для оценки уровня reafferent обратной связи мозга пациента, скорее всего, получает. Здесь, несмотря на очень тонкие различия в микро-жестах по зонам лица, соответствующим тройничным афферентным областям V1, V2, V3, можно было определить в репрезентативном участнике, в какой области лица максимально сместился стохастические подписи при переходе между нейтральными и естественно улыбающимися состояниями. Это говорит о том, что с помощью SPIBA и MMS мы сможем оценить другие немоторные (сенсорные) аспекты PD, связанные с трудностями с сенсорным ввозам из кинестетических сенсорных каналов. Они были признаны проблематичным в PD, даже на ранних стадиях расстройства²⁴. Потому что сенсорные и двигатель идут рука об руку, эта информация может помочь нам прогнозировать более очевидные проблемы двигателя наплавки позже в прогрессии этого расстройства¹^,⁷. Мы считаем, что эти кинестетические каналы вдоль тройничных областей лица может также помочь нам разъединить различные виды боли дисрегуляции, в том числе связанные с изменениями сна⁵^,⁶.

Современные методы обеспечивают новый способ изучения биофизических сигналов, полученных из центральной, периферической и вегетативной нервной системы в тандеме, в различных условиях, требующих различных когнитивных навыков и различных уровней автономии и нейромоторный контроль. Используя рамки SPIBA, где стохастический анализ и парный сетевой анализ применяются на стандартизированных данных MMS, можно также объективно охарактеризовать когнитивную деятельность. Пятнадцать задач, которые были использованы в этом эксперименте, требуют различных типов когнитивных навыков (например, висуо-констративные навыки, зрительная память, навыки сканирования восприятия) и различные уровни когнитивного контроля (например, намеренно темп указывая скорость, темп дыхания, как указано). По этой причине стохастичность и модели подключения информации CNS-PNS-ANS, проявляющиеся в ходе выполнения этих задач, могут использоваться для характеристики различных уровней когнитивных нагрузок и их влияния на двигательную мощность.

Подчеркивая преимущества наших новых аналитических методов и протоколов, мы также отмечаем оговорки и практические ограничения, которые следует учитывать при принятии нашей платформы записи для синхронного сбора данных. Это потому, что в этой настройке, Есть несколько типов записи программного обеспечения потокового на одном компьютере для целей синхронизации, требуя вычислительной мощности компьютера, чтобы быть высоким, иначе можно было бы понести потерю данных, замораживание компьютера и / или избыток Шум. В текущем дизайне два потокового программного обеспечения (EEG и захват движения) и LSL были запущены на одном компьютере. Таким образом, мы должны были помнить о обработке перегрузки и возможного замораживания компьютера. Это было одной из причин, почему мы использовали один из каналов ЭЭГ для извлечения сигналов ЭКГ. Компьютеры с более высокой емкостью памяти и более быстрыми процессорами могут обрабатывать отдельное программное обеспечение ЭКГ одновременно потоковой передачи с ЭЭГ и датчик сетки кинематики. Эти вопросы носят практический характер и не зависят от аналитических методов (SPIBA) и стандартных типов данных (MMS), которые мы предлагаем. Тем не менее, мы считаем важным предупредить конечного пользователя о необходимости оценки вычислительной мощности перед разработкой протокола для совместной регистрации данных из нескольких потоков.

Еще одно предостережение, которое мы уток видим, состоит в том, что 15 задач, иллюстрированных в протоколе, представляют собой подмножество того, что может быть использовано для разработки динамических цифровых биомаркеров. Для целей настоящего документа мы ограничились несколькими задачами из-за ограниченности пространства и выбрали те, которые включали различные уровни контроля и движения тела, и действительно, мы можем добавить другие задачи, не включенные в этот документ. Наша цель состоит в том, чтобы получить меньший подмножество задач, которые потребуют меньше времени и усилий. В самом деле, из нашей лаборатории, указывая задачи (задачи 10 х 12) представляют собой набор задач, которые мы обнаружили, чтобы быть эффективным и эффективным способом охарактеризовать стохастические подписи биоритмов варьируются от различных уровней добровольного контроля и неврологических расстройств, в том числе PD ²⁴ ^, ³⁰.

Репрезентативные результаты, показанные в этом исследовании, представляют собой небольшое подмножество того, что можно сделать с наборами данных MMS, полученных из биосенсоров волновых форм и подписи к движению камер, с использованием методов SPIBA. Для иллюстративных целей, мы рассмотрели MMS в амплитуде и сосредоточены на колебаниях в линейной амплитуда скорости, полученных из COM человека. COM представляет собой сводный сигнал от всех 17 датчиков тела сетки, которые мы совместно зарегистрированы. Однако мы могли бы распространить анализ на другие параметры вращения, а также на другие кинетические переменные (например, силы и давление), которые генерируют временные ряды колеблющихся параметров (например, как это было с данными лица). Кроме того, из-за ограничения пространства, мы только проиллюстрировали анализ данных ЭЭГ на основе информации об амплитуде головы, но мы также можем применить эти аналитики к данным, полученным из исходного пространства³¹. Для всех режимов данных, мы могли бы также изучить stochasticity времени между пиками (вместо пиковой амплитуды), которые также генерируют временные ряды. Другие временные ряды параметров могут быть получены из таких волновых форм, и их MMS могут быть использованы для установления сплоченности и подключения от сети, которая была построена³²^,³³^,³⁴. Кроме того, эти анализы могут быть также расширены до области частот^{ы 34.} В дополнение к взаимному анализу информационной сети, мы могли бы сосредоточиться на других топологических особенностях сети, чтобы дифференцировать PWP и элементы управления и расслоить PWP. Для целей настоящего документа мы сосредоточимся на полезности этих аналитиков в качестве инструмента, но с помощью такого рода характеристик мы получим знания, чтобы обеспечить клинически информированные интерпретации цифровых данных, которые предоставляют эти аналитические инструменты.

Современные методы, описанные в данном исследовании, служат для внедрения некоторых из многих возможных способов применения SPIBA и MMS для клинической и цифровой интеграции данных. Мы предлагаем эту объединяющую платформу, стандартизированный тип данных и экспериментальный протокол в надежде, наконец, информировать цифровые данные о клинических критериях, а также добавить больше точности от цифровых данных к традиционным карандашом и бумагой методов. Такое улучшение будет 1) позволяют более точное отслеживание изменения симптомов в ответ на лечение, 2) повысить понимание естественной прогрессии PD с течением времени, и 3) способствовать стратификации PD симптом аттериции (которые могут диктовать уникальные клинические рекомендации для каждой подгруппы). Таким образом, мы надеемся применить эти методы для дальнейших исследований в PD, но и увидеть полезность в клиническом применении, а также. Используя коммерческие устройства, такие как мобильные телефоны, биофизические данные могут быть получены для выполнения аналитики, которую мы проиллюстрировали в настоящей статье. В настоящее время предпринимаются усилия по сбору таких цифровых данных в более широком масштабе, таких как исследование приложения mPower из Рочестерского университета (https://parkinsonmpower.org) и Kaggle. Действительно, используя эти хранилища данных с открытым доступом, мы смогли сотвили PD и нормальных возрастных людей из данных акселерометра, полученных с мобильных телефонов, и автоматически классифицировать деятельность, которая встроена в клинические тесты, представленные здесь³⁵.

В качестве следующего шага мы стремимся собрать больше данных от более широкого круга населения PWP и их соответствующих участников управления и записать их в разные моменты времени, чтобы иметь возможность выполнять как поперечный, так и продольный анализ с помощью наших методов. Мы предвидим, что такие собранные цифровые данные будут предлагать гораздо больше, чем сумма их частей, и действительно реализовать принципы точной медицины в неврологии и психиатрии.

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Это исследование финансируется частично Ратгерс Discovery Informatics институт JR, Ратгерский университет TechAdvance фонды EBT и СП, Нью-Джерси губернатора Совета по исследованиям и лечению аутизма в EBT и Майкл J Fox Фонда RD.

Materials

Enobio 32	NE Neuroelectrics	NE006WF	wearable, wireless electrophysiology sensor system for the recording of EEG.
Inking Pen	Wacom	KP1302	tablet pen
Intuos Pro	Wacom	PTH451	pen tablet
Lab Stream Layer System	n/a	n/a	open source software to synchronize different devices
Microphone	Zaffiro	B07BDFP6XC	computer microphone
MovAlyzeR	Neuroscript	Version 6.1.0.0.	pen movement caption software
MTw Awinda wireless motion tracker	Xsens	MTw Awinda	motion capture system
MVN Analyze	Xsens	Version 2019	motion-tracking software
NIC 2.0	NE Neuroelectrics	NE001SW2	Neuroelectrics Instrument Controller (NIC) EEG streaming software
OpenPose	n/a	n/a	open source machine learning software to extract facial information

References

Hawgood, S., Hook-Barnard, I. G., O’Brien, T. C., Yamamoto, K. R. Precision medicine: Beyond the inflection point. Science Translational Medicine. 7 (300), 300ps317 (2015).
Torres, E. B., Whyatt, C. . Autism: The Movement Sensing Perspective. , (2018).
Torres, E. B., et al. Toward Precision Psychiatry: Statistical Platform for the Personalized Characterization of Natural Behaviors. Frontiers in Neurology. 7, 8 (2016).
Espay, A. J., et al. Technology in Parkinson’s disease: Challenges and opportunities. Movement Disorders. 31 (9), 1272-1282 (2016).
Ponsen, M. M., Stoffers, D., Wolters, E. C., Booij, J., Berendse, H. W. Olfactory testing combined with dopamine transporter imaging as a method to detect prodromal Parkinson’s disease. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 81 (4), 396-399 (2010).
Ponsen, M. M., et al. Idiopathic hyposmia as a preclinical sign of Parkinson’s disease. Annals of Neurology: Official Journal of the American Neurological Association and the Child Neurology Society. 56 (2), 173-181 (2004).
Oudre, L., Jakubowicz, J., Bianchi, P., Simon, C. Classification of periodic activities using the Wasserstein distance. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 59 (6), 1610-1619 (2012).
Derkinderen, P., et al. Parkinson disease: the enteric nervous system spills its guts. Neurology. 77 (19), 1761-1767 (2011).
Roetenberg, D., Luinge, H., Slycke, P. Xsens MVN: Full 6DOF human motion tracking using miniature inertial sensors. Xsens Motion Technologies BV, Tech. Rep. 1, (2009).
Possin, K. L., Laluz, V. R., Alcantar, O. Z., Miller, B. L., Kramer, J. H. Distinct neuroanatomical substrates and cognitive mechanisms of figure copy performance in Alzheimer’s disease and behavioral variant frontotemporal dementia. Neuropsychologia. 49 (1), 43-48 (2011).
Army, U. Army individual test battery. Manual of Directions and Scoring. , (1944).
Nasreddine, Z. S., et al. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. Journal of the American Geriatrics Society. 53 (4), 695-699 (2005).
Beekly, D. L., et al. The National Alzheimer’s Coordinating Center (NACC) database: the uniform data set. Alzheimer Disease & Associated Disorders. 21 (3), 249-258 (2007).
Torres, E. B. . Objective Biometric Methods for the Diagnosis and Treatment of Nervous System Disorders. , (2018).
Ryu, J., Torres, E. B. . Fourth International Symposium on Movement and Computing, MOCO’17. , 1-8 (2017).
Torres, E. B., Donnellan, A. M. . Autism: The movement perspective. , (2015).
Torres, E. B., Vero, J., Rai, R. Statistical Platform for Individualized Behavioral Analyses Using Biophysical Micro-Movement Spikes. Sensors (Basel). 18 (4), (2018).
Torres, E. B., Denisova, K. Motor noise is rich signal in autism research and pharmacological treatments. Scientific Reports. 6, (2016).
Shannon, C. A mathematical theory of communication. Bell System Technical Journal. 27, 379-423 (1948).
Silverstein, S. M., Wibral, M., Phillips, W. A. Implications of information theory for computational modeling of schizophrenia. Computational Psychiatry. 1, 82-101 (2017).
Jeong, J., Gore, J. C., Peterson, B. S. Mutual information analysis of the EEG in patients with Alzheimer’s disease. Clinical Neurophysiology. 112 (5), 827-835 (2001).
Torres, E. B., et al. Autism: the micro-movement perspective. Frontiers in Integrative Neuroscience. 7, 32 (2013).
Von Holst, E., Mittelstaedt, H., Dodwell, P. C. . Perceptual Processing: Stimulus equivalence and pattern recognition. , 41-72 (1950).
Torres, E. B., Cole, J., Poizner, H. Motor output variability, deafferentation, and putative deficits in kinesthetic reafference in Parkinson’s disease. Frontiers in Human Neuroscience. 8, 823 (2014).
Yanovich, P., Isenhower, R. W., Sage, J., Torres, E. B. Spatial-orientation priming impedes rather than facilitates the spontaneous control of hand-retraction speeds in patients with Parkinson’s disease. PLoS One. 8 (7), e66757 (2013).
Torres, E. B. The rates of change of the stochastic trajectories of acceleration variability are a good predictor of normal aging and of the stage of Parkinson’s disease. Frontiers in Integrative Neuroscience. 7, 50 (2013).
Torres, E. B., Heilman, K. M., Poizner, H. Impaired endogenously evoked automated reaching in Parkinson’s disease. Journal of Neuroscience. 31 (49), 17848-17863 (2011).
Nguyen, J., Majmudar, U., Papathomas, T. V., Silverstein, S. M., Torres, E. B. Schizophrenia: The micro-movements perspective. Neuropsychologia. 85, 310-326 (2016).
Torres, E. B. Atypical signatures of motor variability found in an individual with ASD. Neurocase. 19 (2), 150-165 (2013).
Torres, E. B. Signatures of movement variability anticipate hand speed according to levels of intent. Behavioral Brain Functions. 9, 10 (2013).
Lai, M., Demuru, M., Hillebrand, A., Fraschini, M. A comparison between scalp-and source-reconstructed EEG networks. Scientific Reports. 8 (1), 12269 (2018).
Sporns, O. . Networks of the Brain. , (2010).
Rubinov, M., Sporns, O. Complex network measures of brain connectivity: uses and interpretations. Neuroimage. 52 (3), 1059-1069 (2010).
Kalampratsidou, V., Torres, E. B. Peripheral Network Connectivity Analyses for the Real-Time Tracking of Coupled Bodies in Motion. Sensors (Basel). 18 (9), 3117 (2018).
Torres, E. The rates of change of the stochastic trajectories of acceleration variability are a good predictor of normal aging and of the stage of Parkinson’s disease. Frontiers in Integrative Neuroscience. 7 (50), (2013).

Play Video

PDF

DOI

DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite This Article

Ryu, J., Vero, J., Dobkin, R. D., Torres, E. B. Dynamic Digital Biomarkers of Motor and Cognitive Function in Parkinson’s Disease. J. Vis. Exp. (149), e59827, doi:10.3791/59827 (2019).