Dynamic Digital Biomarkers of Motor and Cognitive Function in Parkinson's Disease

Jihye Ryu; Joe Vero; Roseanne  D. Dobkin; Elizabeth B. Torres

doi:10.3791/59827

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行为学

파킨슨 병의 운동 및 인지 기능의 동적 디지털 바이오 마커

Published: July 24, 2019

doi:

10.3791/59827

Jihye Ryu^1,2, Joe Vero¹, Roseanne D. Dobkin³, Elizabeth B. Torres^1,2,4

¹Department of Psychology,Rutgers University, ²Rutgers University Center for Cognitive Science,Rutgers University, ³Rutgers-Robert Wood Johnson Medical School, Department of Psychiatry,Rutgers University, ⁴Center for Biomedicine, Imaging and Modelling, Department of Computer Science,Rutgers University

Summary

이 프로토콜은 파킨슨 병에서 인지 및 운동 제어를 측정하는 데 일반적으로 사용되는 전통적인 임상 작업의 일부를 디지털화합니다. 임상 과제는 디지털화되고 생물물리학적 리듬은 자발적, 자발적, 자동에서 자율주행에 이르기까지 신경계의 다양한 기능적 수준에서 공동 등록됩니다.

Abstract

파킨슨 병 (PD)은 이기종 장애이기 때문에 치료를 최적화하기 위해 개인화 된 의학이 진정으로 필요합니다. 그들의 현재 양식에서, 종이와 연필 현상-측정에서 표준 점수는 질병 진행을 추적하기 위하여 전통적으로 이용된 측정은 엄청나게 현상의 얼굴에 고려중인 임상 현상의 세분성을 붙잡기 위하여 너무 거칠다 (이산) 다양성. 이러한 이유로 센서, 웨어러블 및 모바일 장치는 PD 연구 및 일상적인 관리에 점점 더 통합되고 있습니다. 이러한 디지털 측정은 기존의 측정값보다 표준화가 덜하고 해석 가능한 보다 정밀하고 산출가능한 데이터를 산출하는 반면, 결과적으로 두 가지 유형의 데이터는 대부분 격리된 상태로 유지됩니다. 이 두 가지 문제는 모두 현장에서 가장 정밀한 평가 도구의 광범위한 임상 적용에 장벽을 제시합니다. 이 프로토콜은 두 가지 문제를 모두 해결합니다. 기존의 작업을 사용하여 인지 및 모터 제어를 측정하면서 참가자를 테스트하고 웨어러블을 사용하여 생체 물리학 신호를 눈에 띄지 않게 공동 등록합니다. 그런 다음 기존의 종이 및 연필 방법의 점수를 지속적으로 등록하는 디지털 데이터와 통합합니다. 우리는 새로운 표준화 된 데이터 유형과 통합 통계 플랫폼을 제공하여 다양한 조건하에서 사람의 스토스 시그니처의 변화를 동적으로 추적 할 수 있게해주며, 신경 운동 제어의 다양한 기능 수준을 조사합니다. 자율에 자발적으로. 프로토콜 및 표준화된 통계 프레임워크는 검증된 임상 척도에 해당하는 PD의 물리적 및 인지 기능의 동적 디지털 바이오마커를 제공하면서 정밀도를 크게 향상시뜨습니다.

Introduction

정밀의학(PM)(그림 1)은 맞춤형 표적 치료제를 개발할 수 있는 강력한 플랫폼으로 부상하고 있습니다. 암 연구 분야에서, 이 모형은 아주 성공적이었고 그것의 신조는 가까운 장래에 의학 분야를혁명하기 위하여 구속됩니다 1. PM은 환자의 자기 보고에서 유전체학에 이르기까지 여러 층의 지식을 결합합니다. 이러한 모든 계층에 걸쳐 정보를 통합하면 데이터를 해석하고 사람의 삶의 모든 측면을 고려하기위한 보다 정확한 치료 권장 사항을 가능하게하는 개인화 된 평가가 가능합니다.

신경계의 신경정신과 및 신경장애에 PM 플랫폼을 적용하려고 할 때 몇가지 과제가^있으며,이러한 과제는 최근^4. 그 중에는 획득되는 데이터의 차이, 즉 관찰에 의해 유도되는 임상 연필 및 종이 방법에서 의한 이산 점수, 그리고 신경계 출력으로부터 물리적으로 획득한 연속 생물물리학 데이터(예: 바이오 센서 사용)가 있습니다. 임상 점수의 데이터는 단일(이론적) 확률 분포 함수(PDF)를 적용하는 모든 정적 모델에 맞는 단일 크기로 가정하는 경향이 있습니다. 규범적 데이터가 처음에 획득되고 특성화되지 않았기 때문에 적절한 경험적 검증없이 데이터에 우선 순위가 가정됩니다. 이와 같이, 건강한 사람이 나이및 이 매개변수 변이를 캐스팅하는 데 사용되는 확률 공간이 어느 정도 속도로 이동함에 따라, 인간 신경계의 신경 전형적인 성교 상태를 설명하는 적절한 유사성 메트릭 기반 기준이 없다. 규범적 데이터와 적절한 유사성 메트릭이 없으면 사람의 수명 전반에 걸쳐 동적으로 변화하므로 일반적인 상태의 이탈을 측정할 수 없습니다. 또한 다가오는 변화의 감각적 결과를 예측할 수 없습니다.

그림 1: 정밀 의학 플랫폼: 신경계의 신경 및 신경 정신 장애로 번역된 맞춤형 의학에서 표적 치료 개발을 가능하게 하기 위해 행동과 유전체학 사이의 격차를 메웁니다. 개인화된 표적 치료의 개발을 위한 정밀 의학 플랫폼은 신경계의 신경및 신경정신장애를 진단하고 치료하기 위해 번역될 수 있다. 그러나 지식 네트워크에서 행동 분석 계층은 생물 물리학 데이터에서 새로운 새로운 디지털 결과를 보다 전통적인 임상 기준과 통합하기 위한 패러다임의 전환이 필요합니다. 앞으로 의제, 환자 및 간병인의 디지털 결과 측정을 장려하면서 통계적으로 건전한 방법과 이러한 통합을위한 새로운 직관적 인 시각화 도구를 제공하는 것입니다. 이 수치는 미국 과학 진보 협회의 허가를 받아 Hawgood 등 1에서 수정되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

현재 “그랜드평균화”접근법은 개인의 데이터 에서 의과상 변동, 즉 장애가 진행됨에 따라 자연스럽게 노화됨에 따라 나타나는 신호 가변성, 그리고 사람의 신경계로 소음으로 부드럽게 합니다. 치료를 받고 반응할 수 있습니다. 규범적 데이터의 부족 (즉, 건강한 인구의 큰 단면 및 세로 부분을 평가)는 건강한 노화의 신경 전형적인 역학을 이해하는 것을 방지합니다. 이와 같이, 병리학이 개인에게 체계적으로 나타나기 시작하기 때문에 주어진 병리학의 결과를 보다 일반적으로 예측하는 방법을 아는 것이 도전이됩니다. 예측 접근은 퇴행성 과정을 감속하는 재생 요법 및/또는 신경 보호 요법을 설계하는 데 중요합니다. 파킨슨 병은 병리학의 좋은 예이며, 그로 인해 장애의 증상이 다른 많은 측정 가능한 증상이 선행됩니다. 우리는 눈에 보이는 모터 무질서가 감소된 후각 기능 5,^6,음성 패턴에 있는 변경, 급속한 눈 운동 (REM) 잠⁷및 그밖 비 모터와 같은 보다 적게 눈에 띄는 감각 문제점에 선행되었다는 것을 오늘 알고 있습니다 장신경계의 기능과 관련된 증상⁸. 장애가 나타날 때까지 시스템에 이미 높은 도파민성 고갈이 있습니다. 그러나 비 모터 현상은 무질서가 현재 1 차적으로 평가되는 가시적인 모터 손상의 일부를 예측할 수 있었습니다.

현재의 분석 모델을 변경하고 생체 리듬 운동이 명시하고 타임 시리즈의 형태로 동적으로 활용 될 수있는 신경계의 모든 수준에 걸쳐 경험적 데이터를 적절하게 특성화의 중요성을 고려할 필요가있다 다수의 센서와 공동 등록. 보다 일반적인 의미에서 모션 데이터는 방송하는 움직임과 장애에 국한되어서는 안됩니다. 신경계의 모든 생체 리듬 (비 운동 파형 포함)의 디지털 데이터는 우리가 예방하거나 빠른 신경 변성을 늦추는 데 도움이 필요할 수 있습니다 예측 잠재력을 제공합니다. 그러나 데이터 형식의 레퍼토리를 보강함에 따라 현재 이러한 데이터를 분석하는 데 사용 중인 통계적 추론 및 해석을 위해 파라메트릭 선형 모델의 고유한 가정을 피해야 합니다. 우리가 경층 적 변화와 동적 변화에 따라 신경계 병리학에서 연구하는 매우 비선형 문제의 유형에 대한 이러한 선형 모델의 타당성을 평가하는 것이 중요 할 것이다. 현재 가정 분석 파이프라인 루프의 주의 사항은 이산 임상 점수와 연속적인 디지털 생물물리파형의 데이터 유형 모두에서 존재합니다. 그들은 연결이 끊어진 상태로 유지되지만, 환자에 의해 새로운 디지털 기술의 사용을 용이하게하기 위해 임상 기준에 디지털 결과를 정렬하는 방식으로 두 가지 유형의 데이터를 적절하게 통합 할 수있는 새로운 프레임 워크를 설계하는 것이 중요합니다. 간병인과 임상의.

이러한 과제 중 일부를 극복하기 위해 최근 그림 1의 PM 플랫폼을 조정하여 신경 및 신경 정신과 조건에 대한 정밀 한 자형질 을 제공합니다^3. 이를 위해 인지 현상과 운동 현상 사이의 복잡한 관계를 확인하는 전통적인 임상 채점 테스트와 함께 행동 데이터를 수집, 분석 및 해석하는 새로운 방법을 설계했습니다. 더 정확하게는 연필과 종이 방법을 디지털화했습니다. 이러한 방법만으로는 육안으로 벗어나는 중요한 정보를 포착하기에는 너무 거칠습니다. 그러나 생물 물리학 센서의 디지털 데이터와 결합하여 사용하는 것은 임상 적 기준과 새로운 새로운 디지털 기술을 연결하는 새로운 길을 제공하여 임상의가 가까운 장래에 이를 채택하도록 장려할 수 있습니다.

여기에서는 임상 평가의 맥락에서 디지털 데이터의 사용을 소개합니다. 즉, 사람이 임상 과제를 수행함에 따라, 예를 들어 몬트리올 인지 평가(MoCA) 시험에서 시계를 그리는 동안, 신경계에 의한 생체 리듬 출력은 상이한 기능적 층에 걸쳐 공동 등록된다. 여기에는 뇌전도(EEG), 심전도(ECG 또는 EKG), 신체의 음성 패턴 및 운동학, 사람이 디지털화된 태블릿에서 시계를 그리는 데 사용하는 휴대용 펜의 운동학 출력이 포함됩니다. 우리는 또한 사람이 그릴 때 얼굴에서 비디오 데이터를 수집하여 감정 상태를 예측하는 감정 분석을 수행합니다. 이 데이터는 개별화된 행동 분석 (SPIBA)를 위한 새로운 통계적인 플랫폼의 광학을 통해 그 때 분석하고 그 같은 시험의 기초에 임상 기준에 따라 해석됩니다. 보다 구체적으로, 이산 점수는 환자의 코호트를 중앙값으로 순위를 매기고, 이러한 방식으로, 그 임상 기준에 기초하여 그룹을 계층화하는 데 사용된다. 그런 다음, 하나 이상의 파라메트릭 차원에 걸쳐 환자의 한 하위 집합을 다른 환자의 하위 집합을 근본적으로 분리하는 디지털 기반 의전성 기준을 찾기 위해 확인된 그룹의 지속적인 생물물리학 데이터를 조사할 수 있습니다. 더욱이, 그 자체로 연속적인 생물물리학 데이터를 검토함으로써, 코호트 내의 각 사람의 고유 변동에 따라 임상 기준에서 눈을 멀게 함으로써, 우리는 코호트 내의 자기 신흥 클러스터를 검색하고, 그러한 군집이 임상 기준에 의해 통보된 아류형이 밝혀진 그 위에 매핑되는 정도.

이 접근법은 생물 물리학 디지털 데이터의 부내에서 매개 변수를 식별하는 새로운 방법을 제공, 가장 효과적으로 아류형에 걸쳐 차이를 캡처하고 파킨슨 병 환자를 계층화 잠재적으로 좋은 후보로 그 차이를 렌더링 맹인의 질병(PWP), 즉 일반 인구로부터 무작위로 추첨을 통해 이 방법의 관련성은 두 가지입니다. 우리는 바이오 센서 및 임상 기준에서 서로 다른 데이터 유형을 적절하게 통합하면서 치료를 진정으로 개인화 할 수 있습니다. 즉, 타임 시리즈의 형태로 지속적인 디지털 생물 물리학 데이터, 기존의 테스트에서 개별 임상 점수.

이것은 신경계의 모든 장애에 적용되는 일반적인 접근법이지만, 우리는 PWP의 맥락 내에서 작업을 구성하고 그러한 성능 동안 공동 으로 등록 된 연속 디지털 데이터에 대한 통계적 추론을 할 수있는 새로운 방법을 제공합니다. 이산 임상 채점 시스템을 고려한 임상 시험. 이와 같이, 이 작업은 임상 설정에서 사용하는 디지털 결과의 임상 해석을 가능하게 합니다. 마지막으로, 우리는 환자, 간병인 및 임상 인력에 의해 가정 및 임상 설정에서 사용의 용이성을 위해 새로운 앱에 포함 할 수있는 개별 결과를 시각화할 수있는 새로운 방법을 설계하기 위한 권장 사항을 제공합니다.

Protocol

여기에 설명된 모든 방법은 럿거스 대학 기관 검토 위원회의 승인을 받았습니다. 1. 참가자 및 취득 시스템 설정 참가자의 동의를 얻습니다.참고: 참가자는 파 킨 슨 병으로 진단 해야, 또는 건강 한 제어 참가자 역할을 어떤 신경 장애로 진단 하지 않아야. 건강한 참가자는 성별과 연령이 환자 참가자와 일치해야 합니다. 모든 참가자는 5 분 동안 지속적으로 걸을 수있는 이동성을 가져야합니다. 참가자의 신체 치수 (몸 높이, 발 길이, 팔 길이, 발목 높이, 엉덩이 높이, 엉덩이 너비, 무릎 높이, 어깨 너비, 어깨 높이)를 측정합니다. 그림 2A) 모션 캡처 시스템에서 자신의 신체 아바타를 만들 수 있습니다.참고: 이 정보는 모션 캡처 시스템에서 참가자 본체의 위치 데이터를 정확하게 기록하는 데 사용됩니다. 17개의 무선 모션 트래킹 센서 및 모션 트래킹 소프트웨어를 포함한 모션 캡처 시스템을 설정합니다. 머리, 흉골, 골반, 오른쪽 어깨, 오른쪽 팔, 오른쪽 팔, 오른쪽 팔, 오른손, 왼쪽 어깨, 왼쪽 팔, 왼쪽 팔, 왼쪽 팔, 왼쪽 위 쪽 다리, 오른쪽 다리, 오른쪽 다리, 오른발, 왼쪽 상반신, 왼쪽 다리, 왼쪽 아래 쪽 다리, 왼쪽 신체 부위에 센서를 놓습니다. 발(그림2B). 스트랩 밴드로 이러한 센서를 고정하여 눈에 거슬리지 않는 움직임을 허용합니다. 모든 센서가 적절한 장소에 배치되면 참가자의 위치를 보정하여 아바타를 만듭니다.참고 : 교정 방법에 대한 자세한 내용은 Roetenberg 등 에서 찾을 수 있습니다9. EEG 장치 및 EEG 기록 소프트웨어를 설정합니다. 두피에 걸쳐 31 개의 센서와 참가자의 머리 뒤쪽에 기록 장치를 배치하십시오. P7, P4, Cz, Pz, P3, P8, O1, O2, T8, F8, C4, F4, F4, Fp1, T7, F7, PO4, FC6, FC2, AF4, CP6, CP2, CP1, CP5, FC1, FC2, FC2, FC2, AF3, AF3, AF3, AF3 참가자의 왼쪽 위(그림 2C)에 연결된 센서를 배치하여 나머지 채널 센서(Oz)를 커넥터에연결하여 심장 신호를 측정합니다. 참가자의 왼쪽 귀 뒤에 두 개의 기준 채널 센서를 부착한 다음 주사기를 사용하여 EEG 캡의 센서에 전극 겔을 삽입합니다(그림2C). 완료되면, 안정될 때까지 몇 분 동안 레코딩 소프트웨어의 전기 활동을 스트리밍하기 시작합니다.참고: 그림 2D는 중추 신경계(CNS) 및 자율 신경계(ANS)로부터 활용된 EEG 신호의 샘플 트레이스를 보여줍니다. 참가자의 음성을 캡처하도록 마이크를 설정합니다. 마이크를 참가자 앞에 놓고 랩 스트림 레이어(LSL)가 실행되는 컴퓨터에 연결합니다(아래 LSL참조)(그림 2E). 그림 2: 기존의 임상 시험을 디지털화하는 동시에 눈에 거슬리지 않는 무선 웨어러블 바이오 센서의 여러 파형을 통합하도록 설정합니다. (a) 드로잉 작업을 위해 설정: 실제 환자는 눈에 거슬리지 착용 할 수있는 센서와 아바타를 착용하여 수집되는 운동학으로부터 실시간으로 렌더링됩니다. (B) 작고 가벼운 모션 트래킹 센서 세트(60Hz)의 센서 위치로, 모션 데이터는 몸 전체에 동기적으로 동시 등록됩니다. (C) EEG 지도 및 참조 위치. (D) 오즈 리드로부터 추출된 31개의 리드 및 심장 신호로부터 의 EEG 파형을 샘플링하였다. (E) 카운트 작업 중 참가자의 목소리에서 파형을 샘플링합니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오. 마우스 클릭 타임스탬프(그림 3A)와 함께 EEG, 모션 및 오디오 신호의 스트림을동기화하도록 LSL 시스템을 설정합니다. 랩 레코더 앱을 엽니다. 마우스용 LSL 앱을 열고 사내에서 구축한 Xsens 동기화 앱을 스트림 섹션에서 레코드의 상자 마우스 버튼 및 트래커 운동학을 선택하여 랩 레코더 앱에 연결합니다. 참고: 마우스 앱은 실험 중에 타임스탬프 이벤트에 사용됩니다. 스트림 섹션에서 레코드의 위치 AudioCaptureWin, LSL-EEG, 위치를 확인하여 실험실 레코더 응용 프로그램에 EEG, 모션 및 오디오 스트림을 연결합니다. 참고: LSL 시스템은 네트워킹 및 실시간 액세스, 데이터의 중앙 집중식 수집, 보기 및 디스크 기록과 함께 시간 동기화를 처리하는 연구 실험에서 측정 타임시리즈를 통합수집할 수 있습니다. 이 프로토콜의 맥락에서, LSL 시스템은 사람이 자연적으로 전통적인 임상 업무를 수행함에 따라 CNS, 말초 신경계 (PNS) 및 ANS에서 동기적으로 스트리밍됩니다. 펜 태블릿 및 이동 분석 소프트웨어를 포함하여 펜이동을 위한 레코딩을 설정합니다(그림 3B). 드로잉 태블릿과 태블릿 펜을 참가자 앞에 놓습니다. 이동 분석 소프트웨어가 기록될 컴퓨터에 태블릿을 연결합니다. 흰색 종이를 태블릿에 놓고 테이프로 고정합니다.참고: 참가자가 그림을 그릴 공간을 표시하는 상자를 표시하기 위해 사전에 논문을 준비합니다. 녹화를 시작합니다. LSL, 모션 캡처 소프트웨어 및 EEG 레코딩 소프트웨어의 프레스 레코드를 누릅니다. 각 작업의 시작과 끝에서 모션 캡처 소프트웨어의 타임스탬프 버튼을 눌러 마우스 클릭으로 타임스탬프를 클릭합니다.참고: 이렇게 하면 타임스탬프가 LSL 스트림 데이터와 모션 캡처 데이터에 모두 기록됩니다. 이렇게 하면 기록 중에 타임스탬프 기능 중 하나가 실패하는 경우 백업 타임스탬프가 있는지 확인할 수 있습니다. 그림 3: 공통 중앙 처리 장치의 랩 스트림 레이어(LSL) 시스템을 통한 신호 디지털화 및 동기화. (A) LSL 시스템은 동시적으로 마우스 클릭을 통해 모션(PNS), EEG(CNS), 심전도(ANS), 음성 및 타임스탬프의 공동 등록을 허용합니다. (B) 표준화된 인지 테스트에서 작업을 하는 동안 펜 팁의 디지털화된 태블릿 및 펜 기록 운동학(위치). 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오. 2. 실험 절차 수행 작업 1 — 벤슨 복잡한 그림 복사 (즉시)10 (1 분). 참가자에게 종이에 벤슨 그림을 복사하고 나중에 메모리에서 다시 그려야 하므로 디자인을 기억하도록 지시한다.참고 : 이 테스트는 참가자의 visuo-construction 및 시각 기억기능을 평가하기 위해 설계되었습니다 (그림 4A). 작업 2 및 3 — 트레일 만들기 테스트 파트 A(3분). 참가자에게 오름차순으로 번호가 매겨진 원 사이에 선을 그려 보라고 한다.참고: 이 섹션에는 첫 번째(작업 2)가 샘플 테스트(8개의 숫자로 구성된)를 완료하는 것이고 다음(작업 3)은 실제 테스트(25개의 숫자로 구성)를 완료하는 두 가지 작업이 있습니다. 이 시험은 육군 개별 시험배터리(11)의구성 요소였으며, 처리 속도 및 집행 기능을 평가하고 visuomotor 및 지각 스캐닝 기술에 의존한다(도4B). 작업 4 및 5 — 트레일 만들기 테스트 파트 B (5 분). 참가자에게 숫자와 문자를 번갈아 가면서 숫자나 문자가 포함된 원 사이에 오름차순으로 선을 그려보라고 지시한다. 예를 들어 시퀀스는 A에서 1입니다. 1 ~ B; B~ 2; 2 ~ C.참고: 이 섹션에는 첫 번째(작업 4)가 샘플 테스트(숫자 4와 문자 4개로 구성)를 완료하는 두 가지 작업이 있으며 다음(작업 5)은 실제 테스트(숫자 13개와 문자 12개로 구성)를 완료하는 것입니다. 트레일 메이킹 테스트 파트 B는 트레일 메이킹 테스트 파트 A와 유사하지만 참가자가 숫자에서 문자 세트로 이동함에 따라 더 많은 인지 적 유연성이 필요합니다. (그림4B)를참조하십시오. 수행 작업 6 — 시계 그리기 (1 분). 참가자에게 숫자 1부터 12까지의 아날로그 시계를 그리고 시간을 11시 10으로 설정하도록 지시합니다.참고 : 이 시험은 MoCA12의 일부이며 참가자의 visuo-construction 기술을 평가합니다. (그림4C)를참조하십시오. 수행 작업 7 — 벤슨 복잡한 그림 복사 (지연)10 (1 분). 참가자에게 빈 종이에 메모리에서 벤슨 복잡한 그림을 그려 보라고 한다.참고 : 이 테스트는 참가자의 visuo-construction 및 시각 기억 기능을 평가합니다. (그림4A)를참조하십시오. 작업 8 및 9 수행 — 번호 범위 테스트(앞뒤로) 13(10분). 참가자에게 실험자가 소리 내어 읽는 숫자를 반복하도록 지시합니다. 작업 8(앞으로)의 경우 참가자에게 동일한 순서로 숫자를 반복하고 작업 9(뒤로)에 대해 역순으로 반복하도록 지시합니다. 두 테스트 모두 시퀀스 길이당 2개의 시험이 있으며, 앞으로는 3~9자리, 뒤로 테스트의 경우 2~8자리의 시험이 있습니다. 동일한 길이의 두 숫자 문자열이 실패할 때까지 테스트를 계속합니다.참고: 두 테스트 모두 정보를 간략하게 보유하는 용량을 측정하지만 뒤로 테스트(작업 9)는 숫자를 조작하고 시퀀스를 반전하는 기능도 측정합니다. 이와 같이, 본 프로토콜의 맥락에서, 이 태스크는 음성 생체 리듬 출력과 관련하여 기억 및 인지 성분을 측정한다. 그림 4: 임상 적으로 정보에 입각한 디지털 바이오마커 및 채점 카드: 임상 기준과 디지털 생물물리학 데이터의 통합을 가능하게 하는 전통적인 임상 시험의 디지털화. 표준화된 인지 테스트에서 추적을 샘플링합니다. (A) 벤슨 복합 체형은 참가자에게 제공되어 즉시(가운데) 또는 메모리로부터 10분 지연 후(오른쪽)를 재생한다. (B) 오름차순(위쪽)의 선으로 연결되는 숫자와 문자와 숫자(아래쪽) 를 번갈아 가며 포함하는 Trail B 태스크를 포함하는 트레일 작업입니다. (C) 11과거 10으로 시간을 설정하는 지침과 함께 시계를 그리기. 모든 샘플 트레이스의 경우 회색 선은 드로잉 작업 중에 펜 리프트의 궤적을 나타내고 파란색 선은 실제 펜 도면을 나타냅니다. 분석을 위해 두 가지 유형의 궤적을 검사합니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오. 10, 11, 12 — 포인팅(10분)을 수행한다. 대상을 참가자 앞에 위치하여 가리키고 터치합니다. 작업 10(제어)의 경우 참가자에게 지배적인 손으로 스스로 진행하여 대상을 40번 가리키도록 지시합니다. 작업 11 (메트로놈)의 경우, 메트로놈이 배경에서 35 bpm에서 비트를 설정하는 동안, 자기 주도 방식으로 대상을 40 번 가리키도록 참가자를 지시하지만, 메트로놈 비트에 대해 아무것도 지시하지 않습니다. 작업 12(진행 중 포인팅)의 경우 참가자에게 35bpm으로 설정된 메트로놈 비트 에 따른 속도로 대상을 40번 가리키도록 지시합니다.참고 : 포인팅 작업은 의도적으로 참가자의 움직임을 분리 할 수 있습니다 (손이 쉬는 시간에서 손이 목표에 도달 할 때까지 의 전진 운동) 및 자발적 (뒤로 움직임, 손이 대상을 만지는 시간에서 손은 휴식 위치) 세그먼트에 다시 도달하여 참가자가 자발적 제어 (의도적 인 움직임)를 행사할 때 생체 물리학 신호를 분석하고 참가자가 약간의 제어 (자발적 운동)를 행사할 때 (그림5A) ). 메트로놈 비트를 도입하고 참가자가 메트로놈 비트를 가리키는 속도를 요구함으로써, 참가자가 자기 주도방식으로 움직일 때, 그리고 참가자가 적극적으로 제어 할 때 생체 물리학 적 신호로 비교 할 수 있습니다. 외부 비트에 운동 속도. 13, 14, 15 — 걷기(25분). 참가자에게 세 가지 다른 조건하에서 5분 동안 자연스럽게 걷도록 지시한다. 작업 13(제어)의 경우 참가자에게 자연스럽게 방 을 돌아다니도록 지시한다. 작업 14 (메트로놈)의 경우, 참가자가 12 bpm의 백그라운드에서 이길 수있는 메트로놈을 설정하는 동안 방 주위를 자연스럽게 걷도록 지시하십시오. 작업 15 (진행 호흡)의 경우 참가자가 12 bpm으로 설정된 메트로놈 비트에 호흡 속도를 걸으면서 자연스럽게 방 주위를 걷도록 지시하십시오.참고 : 메트로놈 비트를 도입함으로써, 참가자가 자기 주도방식으로 움직이고 호흡하기 위해 몸 전체를 사용하는 동안 생체 물리학 적 신호로 비교 할 수 있으며 참가자가 호흡 속도를 적극적으로 제어 할 때 (보통) (그림5B)를움직이면서 자동으로 발생한다. 그림 5: 3차원 (3D) 궤도 및 상체의 자발적인 움직임 동안 속도 진폭 시간계 출력. 운동 장애 사회의 운동 전율 작업의 버전을 사용하여 의지 제어를 탐구하는 목표 지향 포인팅 행동 – 통합 파킨슨 병 등급 척도 (MDS-UPDRS). (a) 상체를 수행하는 앉은 자세에서 참가자 및 아바타, 목표 지향 포인팅 태스크(top); 전방(target)과 후방(휴식 위치) 이동(왼쪽 아래)의 3D 위치 궤적; 선형 속도 벡터 흐름(오른쪽 아래)에서 파생된 속도 진폭(m/s) 및 피크 간 간격 타이밍(ms)의 시간계 변동을 보여주는 해당 선형 속도 프로파일입니다. (B) 걷기 작업에서 참가자 및 아바타(위); 서로 다른 신체 부위(왼쪽 아래)와 해당 속도 프로파일(오른쪽 아래)의 3D 위치 궤적. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오. 16및 17 — 얼굴 비디오(10분)를 수행합니다. 참가자에게 편안하게 앉도록 지시하고 참가자 앞에 카메라를 설치합니다. 작업 16(제어)의 경우, 참가자에게 5분 동안 자극없이 공간을 응시하도록 지시합니다. 작업 17 (미소)의 경우 참가자에게 5 분 동안 재미있는 비디오를 시청하도록 지시하십시오.참고: 설정에는 약 30분이 소요되며 전체 프로토콜은 약 60분, PWP의 경우 추가 10분이 소요됩니다.

Representative Results

관심 매개 변수 우리는 사람의 신경계에 의해 생성 된 생물 물리학 디지털 신호의 궤적에서 추출 할 수있는 많은 모션 매개 변수가 있습니다. 여기서 우리는 뇌전도 뇌파 파형 (중추 신경계, CNS 출력의 대표), 신체 운동 (말초 신경계의 대표, PNS 출력) 및 심장 신호 (자율 의 대표)에 초점을 맞춥니다. 신경계, ANS 출력). CNS- 및 ANS-관련 신호의 경우, 우리는 단위리스(표준화) 마이크로 운동 스파이크(MMS)로 변환된 EEG 및 심전도 파형(μV)의 피크 진폭의 변동을 사용합니다(아래 참조). PNS 관련 신호의 경우 질량 중심(COM)의 궤적과 속도 프로파일의 타임계(m/s)를 사용하여 해당 단위없는 MMS를 도출합니다. MMS를 수집하면 센서 와 신경계 기능 수준에 걸친 쌍방향 신호 분석 세트를 기반으로 MMS를 가중치 기반의 무방향 그래프로 통합할 수 있습니다. 이 단계를 통해 결합된 신호에 대한 네트워크 연결 분석을 사용할 수 있습니다. 그런 다음 자체 신흥 네트워크 토폴로지의 변화를 묘사한 해석 가능한 그래프14,15를 생성합니다. 특히, 세 가지 포인팅 및/또는 보행 작업에서 이러한 그래프를 비교할 때, 우리는 생체 물리학 신호가 수동적인 방식으로 외부 리듬에 어떻게 반응하는지 관찰할 수 있습니다(즉, 메트로놈이 자발적으로 생체 리듬을 생장할 때) 적극적인 태도(즉, 참가자가 의도적으로 손을 가리키거나 메트로놈 비트에 보행 모션을 보려고 할 때). 또한 CNS, PNS 및 ANS 기능 수준을 나타내는 네트워크 노드를 통한 정보 전송 패턴을 연구할 수도 있습니다. 생물물리학 적 신호의 다기능 층에서 MMS에 대한 스토커분석 생체 물리학 신호는 몸 전체에 걸쳐 센서의 웨어러블 그리드에서 활용, 진폭과 타이밍에 따라 변화하는 봉우리와 계곡의 시간 시리즈를 초래한다. 이러한 생물물리학 적 신호(16)의 MMS는 진폭과 피크의 타이밍의 변동이며, 진폭은 실제 [0,1] 간격에 이르는 단위값으로 정규화되어 신호 간에 통합 및 비교가 허용됩니다. 신경계의 다른 기능층 : CNS, PNS 및 ANS. 기능의 이러한 이질적인 층 신경 운동 제어의 다른 수준을 필요로 하 고 개인에 걸쳐 다른 진폭 범위를 소유. 또한 피크 간격 타이밍이 다릅니다. MMS 정규화는 원래 피크의 타이밍을 절약하지만 진폭의 변형도 캡처합니다. 이러한 정규화는 피크를 둘러싼 두 개의 인접한 로컬 미니마 내에서 샘플링된 신호의 합계와 피크 진폭의 합으로 각 로컬 피크 진폭을 나누어 수득됩니다. [0,1] 실제 숫자 간격의 이러한 연속 스파이크는 타이밍 및 진폭 변동에 대한 정보를 보존하는 동시에 타임시리즈를 임의의 프로세스로 취급할 수 있습니다. 그런 다음 Poisson 임의 프로세스의 일반적인 루브릭하에 감마 프로세스를 채택하여 이진 스파이크를 분석하기 위해 전산 신경 과학 분야에서 일반적으로 사용됩니다. 이러한 분석 방법은 상세하게 다른 곳에서설명되었다 3,14,17,18 및 분석 파이프 라인의 설명에 대한 그림 6을 참조 임상을 돕기 위해 제안 된 시각화 해석. 여기서는 MMS 파형에서 경험적으로 추정하는 감마 PDF의 모양 및 배율 매개변수로 스팬된 감마 매개변수 평면을 사용합니다. 우리는 또한 4 차원 그래프에 해당 감마 모멘트의 점을 플롯하여 평균, 분산 및 왜곡이 차원의 세 가지에 걸쳐 있으며 첨도는 사람의 스토커를 나타내는 데 사용하는 마커 크기로 표시됩니다. 서명. 각 작업에 대해 생물물리학 적 시간계에서 파생된 MMS 피크 데이터를 수집하여 각 감마 매개 변수에 대해 최대 우도 추정(MLE)을 사용하여 감마 PDF에 장착됩니다. 분산(잡음 대 신호 비)을 나타내는 배율입니다. 이와 같이, 우리는 높은 자신감으로 추정, 이러한 작업 요구 기능의 다른 수준에 걸쳐 사람의 신경계의 생체 리듬 변동을 캡처 PDF의 최고의 연속 가족. 이러한 기능적 계층은 높은 수준의 추상적 인 인지 능력과 기억 능력에서, 자발적신경 운동 제어 및 목표 지향적 인 작업에서 파생 된 자발적인 결과 적 움직임에 이르기까지. 또한 분당 메트로놈의 비트로 자동 모션과 시스템의 물리적 인 장전 용량을 검사합니다. 그림 6: 동적 디지털 바이오마커 및 향후 응용(APP) 개발에 대한 응용 분야 개발을 위한 통계적 분석 파이프라인. (A) 사람이 걷는 동안 질량 중심(COM) 3D 위치 궤적이 있습니다. (B) 진폭의 피크가 빨간색 점으로 강조 표시된 COM의 속도 변동. (C) [0,1] 실제 값 간격에서 COM 속도 피크(빨간색 점)의 변동에서 MMS를 표준화했습니다. (D) MMS 피크의 주파수 히스토그램(MMS의 빨간색 점). (e) 확률 밀도 함수 (PDF)는 메모리가 적고, 가장 임의적이며 지수 분포(빨간색)에서 일부 과도 적스큐어 분포(파란색)에서 가우시안(예측)으로 시간에 따라 진화하는 주파수 히스토그램을 피팅합니다. 분산 (목표, 녹색 원). 이 이상적인 분포(녹색)는 젊은 선수들에게 나타나며 예측, 높은 신호 대 잡음 비 케이스의 목표를 설정합니다. (F) 경험적 데이터에 가장 적합한 PDF(95% 신뢰도)에 맞게 최대 우도 추정(MLE)을 사용합니다. 결과 매개 변수 값은 감마 매개 변수 평면에 지역화 COM 속도 변동에서 진화 하는 스토카스틱 시그니처 (감마 프로세스) : “로그 모양”은 지수에서 비뚤어진 대칭에 이르기까지 분포의 모양을 나타냅니다 (이상적 가우시안); “로그 스케일”은 뇌(대부분)가22,23을얻는 운동성 피드백의 유형을 암시하는 잡음 대 신호 비(분산)이다. 색상은 시간이 지남에 따라 동적으로 진화하는 동안 의 상반된 상태를 나타냅니다. (g) 확률 거리(Wasserstein 메트릭 거리 7)는 신경전형에서 발견되는 낮은 잡음 대 신호 비(low perpersion) 및 높은 예측성(대칭 분포)의 이상적인 목표로부터; 더 진보된 PD, 청각 장애인 환자24,25,26,27,정신 분열증28 및 자폐증 개인3에서 발견되는 가난한 피드백 (무작위 소음)에서 멀리 , 18세 , 22세 , 29.. . ( H) 시간에 진화하는 이러한 연속 상태를 나타내는 단순화 된 시각화는 모양과 배율 매개 변수 사이의 전력 법칙 관계를 기반으로합니다. 향후 앱 개발을 위한 이러한 비주얼은 평가 및 치료 계획의 정밀도를 개선하기 위해 PWP 및 의료 팀에 실시간으로 이해하기 쉬운 임상 피드백을 제공할 수 있습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오. 다양한 데이터 모드의 결과 이 백서의 목적을 위해 표1에 표시된 인구 통계와 함께 3개의 PWP 및 3명의 건강한 참가자 데이터를 조사했습니다. 3개의 PWP는 우리가 기록한 10PWP에서 선택되었으며, 경증 PD(통합 파킨슨병 등급 척도 [UPDRS] 점수 16), 중간 케이스(UPDRS 점수 25), 및 중증 사례(UPDRS 점수 44)를 가진 사례를 나타낸다. 2명의 건강한 참가자는 나이와 성별에 있는 PWP를 가장 밀접하게 일치하기 때문에, 우리가 기록한 15명의 건강한 개별에서 선택되었습니다; 비교를 위한 이상적인 건강한 참고를 대표하기 위하여 1명의 건강한 참가자는 젊은 연령 집단에서 선택되었습니다. 참가자 장애 섹스 연령 UPDRSa 1개 PWP F 64세 44세 2개 PWP M 65세 25개 3개 PWP M 64세 16세 4개 없음 M 26세 해당 /a 5개 없음 F 65세 해당 /a 6개 없음 M 67세 해당 /a a. 최대 점수 108. 표 1: 참가자의 인구 통계. 인지 및 메모리 테스트(pen movement)에서 펜 모션의 위치 궤적을 기록하고, 속도 진폭의 타임시리즈를 도출하기 위해 선형 속도를 추출했습니다. 그런 다음 속도 진폭의 변동에서 MMS는 각 도면 작업에 대해 파생되었다. 환자는 운동 장애 사회에 따라 그룹화되었다-UPDRS (MDS-UPDRS) 중간 순위 점수, 가장 높은 PD 심각도는 코호트의 중앙값 위의 가장 높은 순위 점수로 표시. 결정된 점수의 중앙값 순위가 세 개의 대표 컨트롤과 관련하여 결과를 표시하는 데 사용되는 각 클러스터의 대표 참가자 3명이 있습니다. 한 가지 대조군은 젊음 (26 세 남성)이 청소년 동안 신경 운동 제어의 이상적인 상태를 나타냅니다. 다른 두 건강 한 노화 컨트롤; 한 65 세 여성과 한 67 세 남성. 그림 7은 COM의 궤적을 도시하고 그림 8은 궤적 속도 프로파일에서 파생된 MMS의 해당 감마 프로세스를 도시합니다. 그림 7: 실제 디지털화된 추적을 사용하여 선택된 인지 도면 테스트를 수행하면서 17개의 신체 위치의 궤적을 요약한 COM의 샘플 궤적. 벤슨 복잡한 그림 (작업 1 및 7) 및 트레일 만들기 테스트 (작업 2−5) 동안 샘플 성능. (A) 이 프로토콜에 사용된 벤슨 복합 체형. (B) 목표 질서 있는 경로를 따라 선을 그려 서 규정 된 순서로 연결 하는 숫자와 문자와 흔적 테스트 (작업 4 — 흔적 B). (C) 65세 여성 대조군(파란색)과 PWP로부터 벤슨 복합 체형및 COM 3D 궤적을 44점(빨간색)으로 샘플링합니다. 왼쪽은 참가자가 즉시 도면(작업 1)을 복사했을 때의 결과를 보여주고, 오른쪽은 참가자가 10분 지연 후 그림을 리콜했을 때입니다(작업 7). 두 경우 모두 펜 리프트와 함께 연속 드로잉이 캡처되어 트레일 A(작업3) 및 트레일 B(작업 5) 작업에서 컨트롤 대 PWP의 성능 등에서 변동을 보여 준다. COM 궤적 및 실제 도면의 변경 사항을 확인합니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오. 그림 8은 건강한 참가자와 환자 참가자에 대한 95 % 신뢰와 최고의 MLE 장착 감마 PDF의 결과를 보여줍니다. 각 그리기 작업에서 환자는 컨트롤과 별도로 계층화됩니다. 또한, 그들은 그들의 그룹 내에서 계층화 하 고 MDS-UPDRS 중간 순위 점수에 따라 차별화. 각 환자는 상단 패널에서 경험적으로 추정된 PDF의 모멘트로 표시되고 하단 패널은 각 참가자의 PDF 곡선을 묘사합니다. 패널 전체에서 독자는 작업 전반에 걸쳐 각 사람이 아우르는 PDF 제품군을 감상할 수 있습니다. 이 접근 방식을 모든(가정된) 파라메트릭 모델과 한 가지 크기 맞춤으로 대조합니다. 도 8D는 펜의 팁(펜 리프트 포함)에 의해 포착된 클럭 도면(작업 6)의 연속 도면을 나타낸다. 그림 8: 마이크로 무브먼트 스파이크(MMS)는 코호트를 계층화하고 인지 작업을 위한 해석 가능한 개인화된 동적 디지털 바이오마커를 구축합니다. 인지 테스트 중 COM의 3D 궤적에서 파생된 순간별 변동(단위없는 MMS)은 스토카틱 맵을 따라 각 참가자를 고유하게 지역화합니다. COM은 사람이 인지 작업을 수행하고 디지털 태블릿에 그립니다 동안 신체에 걸쳐 17 위치 궤적을 요약 (A) 감마 모멘트는 문자와 숫자를 연결하는 트레일 B 테스트(작업 5)에서 경험적으로 추정되었으며(평균 x축; 표준 편차 y축, 왜곡 z축 및 첨도 마커 크기) 최대 우도 추정에서 95% 신뢰도 상단 패널을 참조하십시오. 각 마커는 확률 공간에서 사람의 고유한 위치를 나타냅니다. 각 점은 아래쪽 패널에 표시된 고유한 분리 가능한 PDF를 나타내므로 PWP(범례)의 UPDRS 중앙값 순위 점수를 계층화합니다. (B) 복잡한 벤슨 그림을 복사하는 작업 (작업 1). (C) 시계 그리기 작업 (작업 6). (D) 연속 추적을 보여주는 디지털 펜으로 캡처한 실제 클럭 도면(펜 리프팅 포함). 펜과 전신의 모든 운동학은 EEG-EKG(도시되지 않음)에 동기적으로 등록되어 다층(인지, 자발적, 자발적, 자동, 자율) 스토스 시그니처를 경험적으로 도출합니다. 이 개인화 된 접근 방식 (감마 프로세스)는 이론적 인 PDF를 가정하는 ‘하나의 크기에 맞는 모든 모델’과 대조되며, 그랜드 평균을 통해 파형의 진폭과 타이밍의 중요한 변동으로 ‘노이즈’로 부드럽게합니다. 마이크로 운동 스파이크 (MMS) 및 감마 프로세스 접근 은 코호트를 계층화하고 인지 작업을위한 해석 가능한 개인화 된 디지털 바이오 마커를 구축합니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오. 다음으로 신체 움직임(자발적 인포팅 대 자동 보행)의 결과를 제시합니다. 드로잉 모션은 대상을 가리키는 작업과 동일한 수준의 목표 지향성을 필요로 하지 않습니다(즉, 작업 10−12). 의자 제어 수준을 평가하려면 다음으로 공간 대상을 가리키는 작업을 사용합니다. 이전과 마찬가지로 COM에서 17개의 센서 위치의 운동 학적 움직임을 요약한 궤적을 사용합니다(그림 9). 먼저 속도 진폭 타임계를 촬영한 다음 진폭의 모멘트 별 변동에서 MMS를 파생시켰습니다. 그림 10의 왼쪽 패널은 기준선에서 포인팅 작업 중 의 스토커 분석 결과를 보여줍니다(작업 10). 그림 10의 중간 패널은 참가자에게 그 존재를 지시하지 않고 메트로놈이 35 bpm으로 설정될 때 포인팅 작업의 결과를 보여줍니다(작업 11). 그림 10의 오른쪽 패널은 참가자들이 메트로놈의 리듬에 대한 포인팅 움직임을 보조하도록 지시된 경우의 결과를 보여줍니다(작업 12). 그림 9: 포인팅 작업 중 COM의 3차원 궤적 세 가지 다른 맥락에서, 일반 가리키는 기준선 측정 (작업 10), 메트로놈이 메트로놈의 존재를 참가자에게 알리지 않고 35 bpm에서 백그라운드에서 박동하는 동안 가리키는 (작업 11), 및 의 존재를 가리키는 같은 메트로놈 이길하지만 메트로놈의 리듬에 움직임을 페이스 참가자를 지시 한 후 (작업 12). (A) 컨트롤 참가자의 성능입니다. (b) 전체 코호트의 MDS-UPDRS 점수의 중간 순위에 따라 가장 낮은 심각도 등급을 가진 그룹에서 PWP의 성능. (C) 중간 심각도 범위 그룹에서 PWP. (D) 가장 높은 심각도 그룹의 PWP. MDS-UPDRS 점수가 증가하면서 COM 궤적의 성능이 저하됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오. 감마 프로세스의 결과는 그림 10에 표시되어 각 PWP 하위 유형을 구별하고 상황에 맞는 스토스 시그니처의 변화를 추적할 수 있습니다. 포인팅 작업은 이러한 분석의 민감도를 상황 상황에 대한 것으로 나타났습니다. 동일한 포인팅 작업의 경우 메트로놈 조건의 변경으로 조건 간에 다른 스토스 시그니처가 유도되었습니다. 특히, 우리는 COM 생체 리듬의 변화를 관찰 할 수 있습니다 때 그들은 자발적으로 (지침없이) 참가자가 의도적으로 메트로놈의 에 포인팅 모션을 페이스하도록 지시 된 조건에 대해 메트로놈 비트에 의해 이길 이길. 이 작업은 상체 운동의 기준선에서, 자발적인 통제의 수준이 다른 MSD UPDRS 점수에 따라 PWP에 걸쳐 다르다는 것을 보여주었습니다. 구체적으로, 점수가 낮을수록, 감마 파라미터 평면에서 노이즈 대 신호 비(scale parameter 값)가 낮아지고(도10A)PDF 형상 값이 더 대칭적이다. 중앙순위 UPDRS 점수와 디지털 데이터 간의 질서 정연한 관계는 메트로놈의 존재와 함께 변경되었으며 자발적(지시되지 않은) 및 의도적인(지시된) 포인팅 조건 간에 더욱 차별화되었습니다. 그림 10: 세 가지 특정 포인팅 작업의 동적 디지털 평가. COM 속도 시간계의 변동으로부터 유래된 MMS로부터의 감마 공정 출력은 세 가지 포인팅 태스크(태스크 10-12) 동안 PWP 및 대조군 들 사이에서 차별화된다. (A) 감마 매개변수 평면은 PWP와 컨트롤 간의 차이를 보여줍니다. (B) 각 포인팅 조건에 대해 감마 프로세스에서 경험적으로 추정된 감마 모멘트는 PWP와 컨트롤을 구별합니다. 그리고 각 그룹 내에서, 스토키 시그니처는 참가자를 다른 지점으로 계층화합니다. 각 작업 컨텍스트는 맵에서 점의 위치를 변경합니다. (C) PDF 의 제품군은 또한 각 참가자, 각 그룹을 구별하고 목표 지향 포인팅에 대한 작업 컨텍스트에 대한 통계적 차별화를 보여줍니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오. 그런 다음 자발적인 포인팅 동작에 대한 다양한 조건의 이러한 영향이 자동 보행 동작으로 확장될 수 있는지 물었습니다. 이를 위해, 우리는 참가자가 방에 걸어있는 동안, 즉, 메트로놈을 사용하여, 위와 같은 프로토콜을 수행했다. 메트로놈의 비트는 이 경우 12 bpm으로 설정되었습니다. 그림 11은 MDS-UPDRS 점수에 의해 순위가 매겨진 컨트롤 및 PWP 에 대한 COM 궤적을 보여줍니다. 보행 작업의 스토스 분석 결과는 그림 12에도시되어 있습니다. 그림 11: 세 가지 특정 보행 작업에 대한 동적 디지털 평가. 몸 전체 17개 위치에서 COM의 3D 궤적에서 파생된 속도 진폭의 변동에 대한 노이즈 대 신호 비율을 확인하는 걷기 작업. (A) 제어 참가자에서 COM의 3D 궤적, 사람이 자연 보행 중에 앞뒤로 걸으면서 (작업 13); 지시없이 메트로놈의 존재에서 걷는, 메트로놈 비트에 자발적인 entrainment을 측정하기 위해 (작업 14); 그리고 의도적으로 메트로놈의 비트에 호흡 속도를 간격동안 걷는, 지시 (작업 15). (B) 낮은 순위 UPDRS 점수와 PWP. (C) UPDRS 점수가 높은 PWP는 3D COM 궤적을 저하시다. (D) 가장 높은 순위 UPDRS 점수와 PWP는 매우 혼란 COM 궤적을 보여줍니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오. 그림 12: 걷는 동안 자발적이고 지시된 신체적 생장에 대한 용량. 걷기 작업의 MDS UPDRS 정보 디지털 바이오 마커. (A) 중간 순위 점수에 맞춰 자연 보행 중 PWP의 계층화. (B) 메트로놈은 확률 서명을 자발적으로 바꿔보입니다. (C) 메트로놈의 비트에 걸어 가서 다시 서명을 변경 지시했습니다. (D-F) 감마 로그-로그 매개변수 평면은 PWP에서 더 시끄롭고 더 많은 임의 변동을 가진 다양한 PDF 모양 및 배율(노이즈 대 신호 비율)을 따라 그룹을 지역화합니다. (G-I) 위의 패널 D-F에 표현된 경험적으로 추정된 PDF는 각 사람에게 고유한 방식으로 컨텍스트와 함께 이동하는 패밀리에 걸쳐 있습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오. 컴퓨터의 웹캠이 얼굴을 기록하는 동안 모든 인지 및 메모리 작업을 수행할 수 있기 때문에, 연구자35가공개적으로 사용할 수 있는 오픈 소스 머신 러닝 소프트웨어인 OpenPose를 사용하여 얼굴 정보를 추출할 수 있습니다. 감정이나 감정 콘텐츠와 관련된 정보를 추론하는 데 사용할 수 있습니다. 종종 PD에서 얼굴 표정 감소 도파민 고갈 결국 낮은 근육 톤 귀 착될 수 있습니다. 여기에서 감마 프로세스는 또한 주어진 작업 중에 가장 활발한 얼굴의 영역을 확인하거나 감정에 걸쳐 영역 전환을 확인하여 감정적 인 내용을 조사하는 데 사용할 수 있습니다. 도 13은 과제 16 및 17 동안 참가자의 얼굴에서 비디오를 사용하여 이러한 분석의 예를 나타낸다. 얼굴의 마이크로 모션을 캡처하는 데 사용되는 70개의 포인트는 알려진 삼차 신경 영역 V1(29), V2(14), V3(27) 8(도13A)과대응하여 배치되어 예를 들어, 예를 들어, 이 경우 면적이 최대로 변하는 경우 중립적인 얼굴에서 미소로 전환합니다. 이러한 유형의 분석은 일반적으로 우울증 및 사회적 커뮤니케이션을 포함한 PD의 다른 비운동 측면을 조사하기 위해 체계적으로 사용될 수 있습니다. 불확실한 카메라 줌, 자연스러운 사람의 움직임 및 실제 얼굴 크기를 보정하기 위해 카메라가 고정되어 있다고 가정하면 각 면을 x’∞’, “θ’= 0 및 단위 분산으로 “단위 면”으로 매핑합니다. 비디오의 각 프레임에 대해 각 포인트 x’ = x-x-∞, y’ = y-∞를 정규화하고 각 좌표의 배율을 지정된 프레임에 대한 전체 마스크의 분산에 따라 배율을 조정하여 각 마스크에 대한 단위 분산을 달성합니다. 그런 다음 기록 중에 면이 가소적으로 변형되지 않는다고 가정하므로 얼굴의 시간계의 각 점을 이전 마스크의 편차로 처리합니다. 그 결과 70채널의 위치 좌표(그림13B)가생성됩니다. 이러한 시계열에 상승주는 위치 및 속도 흐름에서 추출 된 속도 진폭의 변동은 MMS로 변환되고 감마 프로세스에 입력되어 PDF와 감정적 인 전환으로 의 변화를 드러냅니다 (그림13C). 예를 들어, 중립 식에서 미소로 전환하는 것은 그림 13B에서눈에 띄지 않는 것처럼 보이지만 확률적 변화는 영역 V2를 가장 민감하고 PDF를 최대로 변경합니다. 그림 13: OpenPose를 사용하여 캡처한 비디오 데이터의 감정 분석. (A) 일반적인 체분성 섬유 (GSA)를 운반하는 삼차 신경에 따른 얼굴 영역. 이 섬유는 안과 (V1), 상악 (V2) 및 하악 (V3) 분열을 통해 얼굴의 피부를 내면화하여 얼굴 표정 (중립 대 미소)에 걸쳐 전환을 연구하는 데 사용됩니다. (B) 상용 비디오 카메라로 캡처한 몇 분 간의 비디오를 사용하여 OpenPose로 얼굴 정보를 추출하고 V1, V2, V3 영역(패널 A에서와 같이 색상 코드)에 따라 얼굴 전체에 70점을 렌더링할 수 있습니다. 이 시간계의 MMS는 감마 공정에 입력되고 각 조건에 대해 경험적으로 추정된 스케일 및 모양 감마 파라미터입니다. (C) 분석은 PDF의 변화가 가장 큰 이 특정 사람에 대해 중립에서 미소로 전환하여 이 경우 V2영역이 최대로 영향을 받는 영역임을 나타냅니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오. 그림 14: 가중 되지 않은 지향성 그래프및 정보 이론적 방법을 사용하여 신경계의 여러 층에서 디지털 생물물리학 신호를 통합합니다. 모든 EEG, 모션(자력계) 및 EKG 신호 간의 쌍별 상호 정보의 네트워크 연결. (a) 대표적인 건강한 참가자의 연결성 측정은 3개의 보행 작업 동안- 작업 13 제어(왼쪽), 작업 14 자발적 메트로놈 배치(가운데), 과제 15지시 진행 호흡(오른쪽). 각 노드는 단일 센서의 신호를 나타냅니다. 선의 색상은 MI 수준을 나타내며, 밝은 색상은 더 높은 연결을 나타냅니다. 노드 색상은 다른 모든 센서와 함께 해당 센서 신호의 평균 MI를 나타냅니다. 색상 배율은 모든 작업과 모든 참가자에서 동일하게 설정되며 임의로 모든 작업 및 참가자에서 최대 MI 값에 대해 가장 밝은 색상을 가지도록 설정하고 모든 작업 및 참가자에서 최소 MI 값에 대해 가장 어두운 색상을 갖도록 설정됩니다. s. 건강한 참가자의 연결성은 뇌와 신체 노드에서 가장 강력한 연결을 보여줍니다. (B) UPDRS 16 연결 측정을 가진 PWP는 패널 A와 동일한 회로도 레이아웃을 통해 건강한 참가자의 네트워크보다 연결 밀도가 낮습니다. (C) UPDRS 44 연결 측정을 가진 PWP는 패널 A와 동일한 회로도 레이아웃을 사용하여 뇌와 신체 전반에 걸쳐 가장 드문 연결 패턴을 보여줍니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오. 우리는 다음으로 이러한 생체 리듬에 의해 전송되는 정보의 양을 확인합니다. 이를 위해 섀넌19가개발한 정보 이론적 접근법을 사용하여 각 센서 신호 쌍(즉, EEG 센서, 모션 센서, 심전도 센서) 간의 상호 정보(MI)를 사용합니다. 이를 위해 각 파형 유형에서 MMS 진폭을 얻었습니다. 두 센서 사이의 MI는 다른 센서의 신호 정보를 도입하여 한 센서의 신호에서 감소된 불확실성의 수준을 평가합니다. MI가 높을 때, 이것은 두 신호가 매우 연결되어 있음을 의미하고, 낮은 경우, 이것은 두 신호가 대부분 독립적임을 의미한다. 특히 MI는 다음과 같이 계산됩니다. 여기서 신호 X에 대한 값 분포의 정규화된 히스토그램 값이며 신호 X 및 Y에 대한 값의 공동 분포의 정규화된 히스토그램 값입니다. 샘플링 저장소는 0.5에서 최대 진폭 값에 이르기까지 0.05단위로 증가하도록 설정되었습니다. 이 공식의 파생에 대한 자세한 내용은 임상 분석20,21에적용된 정보 이론에 관한 많은 문헌에서 확인할 수 있다. 전반적으로, 건강한 참가자는 세 번의 걷기 작업 동안 더 연결된 네트워크를 나타내었으며, 환자 참가자는 그림 13과같이 희소한 연결을 가졌다. 네트워크를 통한 정보 전송뿐만 아니라 상호 정보가 자기 감지 생체 리듬에서 파생되었을 뿐만 아니라 PWP에서 훨씬 낮습니다. 더 중요한 것은, 조건 사이 MI 전송의 패턴에 있는 근본적인 다름이 있습니다, 환자에서 환자에 변화합니다. 여기서 우리는 네트워크 분석의 연결 메트릭을 추가로 활용하여 이러한 진화하는 네트워크의 토폴로지 기능을 요약하고 물리적 entrainment 용량의 추가 인덱스를 제공하여 네트워크 간의 통신 수준을 반영할 수 있습니다. 뇌, 신체, 심장은 메트로놈과 관련된 신체적 구속이 발생하면 그렇지 않을 때와 관련이 있습니다.

Discussion

이 작품은 사람이 그 같은 시험을 수행할 때 신경계에 의해 출력된 생물물리학 신호에서 디지털 데이터와 전통적인 임상 시험의 통합을 가능하게 하는 새로운 프로토콜을 소개합니다. SPIBA와 MMS를 통합 플랫폼으로 사용하여 연필 및 종이 관측 방법의 이산 점수 및 생물 물리학 센서의 연속 디지털 데이터와 같은 이질적인 유형의 데이터를 결합합니다. 이 방법은 PWP 와 연령 및 성별 일치 컨트롤의 코호트를 사용하여 설명되며, 비교를 위한 이상적인 건강한 기준으로 추가적인 젊은 대조군을 사용한다. 우리는 전통적인 임상 시험 (예를 들어, MoCA 및 MDS-UPDRS의 일부일 수 있음)이 집단의 순위를 중앙값으로 지정하고 자동으로 추출하는 데 사용될 수 있음을 보여 주며, 그룹의 점수의 고유 변동성, 디지털 데이터의 계층화 정보를 추출할 수 있습니다. 임상적으로 정의된 심각도 수준에 따라 영역을 볼 수 있습니다. 이러한 수준은 임상 MDS-UPDRS 및 인지/메모리 테스트 성능의 수준과 잘 일치합니다. 구현의 또 다른 층에서, 우리는 따라서 자율성과 제어의 다른 수준을 특성화, CNS, PNS 및 ANS 층에서 활용 신경계의 생체 리듬을 검사합니다. 당사는 임상 기준의 광학을 통해 검사된 이러한 데이터에서 파생된 샘플 데이터 및 스토카스틱 시그니처를 제공합니다. 이러한 접근 하에 환자를 건강한 대조군과 구별 할 수 있습니다. 그리고 디지털 생체 리듬을 통해, PWP 내에서 차별화, 심각도의 임상 정의 수준에.

이러한 방식으로 생물물리학적 디지털 데이터를 임상 기준과 일치시킴으로써, 우리는 결과의 개별화된 변화를 보다 동적으로 추적할 수 있는 해석 가능한 기준 세트를 제공합니다. 우리는 디지털 데이터를 기반으로하기 때문에 동적 디지털 바이오 마커를 측정하는 새로운 결과를 동전, 아직 잘 확립되고 검증 된 임상 기준에 따라 해석 가능한 결과를 제공합니다. 그들은 신경계 과정의 타임 시리즈에서 파생되며 그러한 동적 특성을 포착합니다. 특히, 우리는 모터 와 비 모터 기준을 모두 사용할 수 있습니다. 이와 같이, 우리는 PD의 비모터 양상을 정량화하기 시작할 수 있으며, 이는 종래에 장애를 정의한 운동 증상의 악화를 선행하는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 여기에 제시된 것과 같은 안면 분석은 운동 활동의 악화를 예측할 수 있던 사람들의 레퍼토리를 건설하기 위하여 REM 잠 도중 자발적인 안면 마이크로 제스처를 검토하기 위하여 이용될 수 있었습니다. 마찬가지로, 우리는 매일 활동 도중 고통의 수준을 검토하고 REM 수면 시간 도중 활동과 그들의 잠재적인 상관관계를 평가하기 위하여 이 방법을 사용할 수 있었습니다. 이는 REM 수면과 통증조절이 모두 나중에 PD^5,^6,^7의심각도수준을 정의하는 모터 문제를 선행하는 것으로 알려져 있기 때문에 중요하다. 다양한 전통적인 임상 작업의 디지털화를 사용하여 인지 및 기억 능력을 조사하는 데 사용되는 임상 작업에 내장 된 다른 비 운동 활동이 여기에서 특징지어졌으며, 이러한 활동의 색인은 운동 증상에 매핑되었습니다. 이 방법은 파킨슨 병의 기본 연구 및 임상 관행을 연결할 수 있습니다. 그(것)들은 또한 신경계의 그밖 무질서로 확장될 수 있습니다.

얼굴에서 모터 출력 외에, REM 수면 중, 우리는 자기 감지 또는 운동 반응의 프레임 내에서 자연 사회 상황 동안 얼굴 제스처를 검사 할 수 있습니다 환자의 뇌가 가장 가능성이 얻는 reafferent 피드백의 수준을 측정. 여기서, 삼차 구심성 영역 V1, V2, V3에 대응하는 얼굴 영역에 걸쳐 마이크로 제스처의 매우 미묘한 차이에도 불구하고, 얼굴의 어느 부위가 최대로 이동한 대표적인 참가자를 정확히 파악할 수 있었다. 중립 상태와 자연스럽게 웃는 상태 사이를 전환할 때 과장된 시그니처를 클릭합니다. 이는 SPIBA 및 MMS를 사용하여 운동 용 터치 채널의 감각 입력과 관련된 PD의 다른 비 모터 (감각) 측면을 평가 할 수 있음을 시사합니다. 이들은 무질서^24의초기 단계에서조차 PD에서 문제가 있는 것으로 판명되었습니다. 감각과 모터가 손에 손을 이동하기 때문에,이 정보는 우리가이 장애의 진행에 나중에 표면 더 명백한 모터 문제를 예측하는 데 도움이 될 수^있습니다1,⁷. 우리는 얼굴의 삼차 영역을 따라 이러한 운동 채널은 또한 우리가 수면 변경과 관련된 사람들을 포함하여 통증 dysregulation의 다른유형을 해리 도움이 될 수 있음을 자세 5,⁶.

현재의 방법은 서로 다른 인지 능력과 자율성의 다른 수준을 요구하는 다른 조건하에서, 동시에 중앙, 말초 및 자율 신경계에서 얻은 생물 물리학 신호를 검사하는 새로운 방법을 제공하고, 신경 운동 제어. 표준화된 MMS 데이터에 스토커분석과 쌍별 네트워크 분석이 적용되는 SPIBA 프레임워크를 사용하여 인지 활동을 객관적으로 특성화할 수도 있습니다. 이 실험에 사용된 15개의 과제는 다양한 유형의 인지 능력(예: visuo-construction 기술, 시각 기억, 지각 스캐닝 기술)과 다양한 수준의 인지 제어(예: 의도적으로 가리키는 속도)를 필요로 합니다. 속도, 지시에 따라 호흡 속도 속도). 이러한 이유로, 이러한 작업 중에 전시된 생물물리학 적 신호의 CNS-PNS-ANS 정보 전송의 스토시시티 및 연결 패턴은 다양한 수준의 인지 부하와 모터 출력에 미치는 영향을 특성화하는 데 사용될 수 있다.

새로운 분석 방법 및 프로토콜의 장점을 강조하지만, 동기 데이터 수집을 위해 레코딩 플랫폼을 채택할 때 고려해야 할 주의 사항과 실질적인 한계를 지적합니다. 이 설정에서는 동기화를 위해 단일 컴퓨터에서 스트리밍하는 여러 기록 소프트웨어 유형이 있기 때문에 컴퓨터의 계산 능력이 높거나 데이터 손실, 컴퓨터 동결 및/또는 초과 가 발생할 수 있기 때문입니다. 소음. 현재 설계에서는 두 개의 스트리밍 소프트웨어(EEG 및 모션 캡처)와 LSL이 단일 컴퓨터에서 실행되었습니다. 따라서 과부하 및 컴퓨터 동결 을 처리하는 것을 염두에 두어야했습니다. 이것은 우리가 EEG 채널 중 하나를 사용하여 ECG 신호를 추출하는 이유 중 하나였습니다. 메모리 용량이 높고 프로세서 속도가 빠른 컴퓨터는 운동학의 EEG 및 센서 그리드와 동시에 스트리밍되는 별도의 ECG 소프트웨어를 처리할 수 있습니다. 이러한 문제는 본질적으로 실용적이며 당사가 제공하는 분석 방법(SPIBA) 및 표준 데이터 유형(MMS)과는 무관합니다. 그러나 여러 스트림에서 데이터 공동 등록을 위한 프로토콜을 설계하기 전에 컴퓨팅 성능을 평가해야 할 필요성을 최종 사용자에게 알리는 것이 중요하다고 생각합니다.

우리가 지적하는 또 다른 주의사항은 프로토콜에 설명된 15개의 태스크가 동적 디지털 바이오마커를 개발하는 데 사용할 수 있는 부분 집합이라는 것입니다. 이 백서에서는 공간 제약으로 인해 몇 가지 작업을 제한하고 다양한 수준의 제어 및 신체 모션을 포함하는 작업을 선택했으며 실제로이 백서에 포함되지 않은 다른 작업을 추가 할 수 있습니다. 우리의 목표는 적은 시간과 노력을 필요로 하는 작업의 작은 하위 집합을 파생 하는 것입니다. 사실, 우리의 실험실에서, 포인팅 작업 (작업 10−12)은 우리가 PD를 포함하여 자발적 제어 및 신경 장애의 다른 수준에 의해 변화 생물 리듬의 스토스 서명을 특성화하는 효과적이고 효율적인 방법이 될 것으로 나타났습니다 작업의 집합입니다 ^24세 ^, ³⁰.

이 연구에서 나타난 대표적인 결과는 SPIBA 방법을 사용하여 바이오 센서 파형 및 카메라의 모션 캡션에서 파생된 MMS 데이터 세트로 수행할 수 있는 작은 하위 집합입니다. 설명을 위해 MMS를 진폭으로 검사하고 사람의 COM에서 파생된 선형 속도 진폭의 변동에 중점을 두어 기울였습니다. COM은 우리가 공동 등록한 17개의 바디 센서 그리드의 요약 신호입니다. 그러나 해석을 다른 회전 매개변수및 변동하는 매개변수의 시간계를 생성하는 다른 운동 변수(예: 힘 및 압력)로 확장할 수 있습니다(예: 면 데이터와 마찬가지로). 또한, 공간 제약으로 인해, 우리는 단지 그 두피 진폭 정보를 기반으로 EEG 데이터의 분석을 예시하지만, 우리는 또한 소스 공간^(31)에서파생 된 데이터에 이러한 분석을 적용 할 수 있습니다. 모든 데이터 모드에 대해 타임계를 생성하는 피크(피크 진폭 대신)사이의 시간의 연속성을 검사할 수도 있습니다. 파라미터의 다른 타임시리즈는 이러한 파형으로부터 유래될 수 있으며, 그들의 MMS는^32,^33,^34로구성된 네트워크로부터 응집력 및 연결을 확인하는데 사용될 수 있다. 더욱이, 이들 분석은 또한 주파수^{도메인(34)까지}확장될 수 있다. 상호 정보 네트워크 분석 외에도 PWP와 제어를 차별화하고 PWP를 계층화하기 위해 네트워크의 다른 위상학적 기능에 집중할 수 있었습니다. 이 백서에서는 이러한 분석이 도구로서의 유용성에 초점을 맞추고 있지만 이러한 유형의 특성화를 통해 이러한 분석 도구가 제공하는 디지털 데이터에 대한 임상 적 정보에 입각한 해석을 제공하는 지식을 얻게 됩니다.

본 연구에서 설명하는 현재의 방법은 SPIBA 및 MMS가 임상 및 디지털 데이터 통합에 적용될 수 있는 여러 가지 가능한 방법 중 일부를 소개하는 역할을 합니다. 우리는 이 통합 플랫폼, 표준화된 데이터 유형 및 실험 프로토콜을 제공하여 최종적으로 임상 기준의 디지털 데이터를 알리고 디지털 데이터에서 전통적인 연필 및 종이 방법에 대한 정밀도를 더 할 수 있기를 희망합니다. 이러한 개선은 1) 치료에 대한 반응으로 증상 변화를 보다 정확하게 추적할 수 있게 하고, 2) 시간이 지남에 따라 자연 PD 진행에 대한 이해를 높이고, 3) PD 증상 프리젠테이션의 계층화를 용이하게 할 것입니다(이는 고유한 임상을 지시할 수 있음) 각 하위 그룹에 대한 권장 사항)을 참조하십시오. 이와 같이, 우리는 PD에 있는 추가 연구에 이 방법을 적용하기 위하여 희망합니다, 그러나 또한 임상 신청에 있는 유용성을 또한 봅을. 휴대 전화와 같은 상용 등급 장치를 사용하여 이 백서에서 설명한 분석을 수행하기 위해 생물 물리학 데이터를 얻을 수 있습니다. 현재 로체스터 대학교(https://parkinsonmpower.org)와 Kaggle의 mPower 앱 스터디와 같은 대규모 디지털 데이터를 수집하는 노력이 있습니다. 실제로 이러한 오픈 액세스 데이터 리포지토리를 사용하여 휴대폰에서 얻은 가속도계 데이터에서 PD 및 정상 노화 개인을 계층화하고 여기에^{제시된 임상 시험에 포함된 활동을 자동으로 분류할 수 있었습니다. 35}.

다음 단계로, 우리는 PWP 인구의 넓은 범위와 그들의 일치하는 제어 참가자에서 더 많은 데이터를 수집하고 우리의 방법을 사용하여 단면 및 세로 분석을 모두 수행 할 수 있도록 서로 다른 시점에서 기록하는 것을 목표로하고 있습니다. 우리는 수집 된 디지털 데이터가 부분의 합보다 훨씬 더 많은 것을 제공 할 것으로 예상하며 신경학 및 정신과에서 정밀 의학의 신조를 진정으로 실현합니다.

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

이 연구는 JR에 럿거스 디스커버리 정보학 연구소에 의해 부분적으로 투자된다, EBT와 JV에 럿거스 대학 기술 사전 기금, EBT에 자폐증의 연구 및 치료를위한 뉴저지 주지사위원회 와 RD에 마이클 J 폭스 재단.

Materials

Enobio 32	NE Neuroelectrics	NE006WF	wearable, wireless electrophysiology sensor system for the recording of EEG.
Inking Pen	Wacom	KP1302	tablet pen
Intuos Pro	Wacom	PTH451	pen tablet
Lab Stream Layer System	n/a	n/a	open source software to synchronize different devices
Microphone	Zaffiro	B07BDFP6XC	computer microphone
MovAlyzeR	Neuroscript	Version 6.1.0.0.	pen movement caption software
MTw Awinda wireless motion tracker	Xsens	MTw Awinda	motion capture system
MVN Analyze	Xsens	Version 2019	motion-tracking software
NIC 2.0	NE Neuroelectrics	NE001SW2	Neuroelectrics Instrument Controller (NIC) EEG streaming software
OpenPose	n/a	n/a	open source machine learning software to extract facial information

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Ryu, J., Vero, J., Dobkin, R. D., Torres, E. B. Dynamic Digital Biomarkers of Motor and Cognitive Function in Parkinson’s Disease. J. Vis. Exp. (149), e59827, doi:10.3791/59827 (2019).