Эффективное строительство подмостей наркотиков как Bispirocyclic через Organocatalytic Cycloadditions α-имино γ-лактонов и Alkylidene Pyrazolones
Summary
Скелетов enantiomerically обогащенный bispiro [гамма-бутиролактон пирролидин-4, 4′-пиразолон] несимметрично синтезируется посредством реакции циклоприсоединения 1,3-дипольного простой organocatalytic.
Abstract
Bispirocyclic леса являются одним из важных структурных подразделений во многих натуральных продуктов, которые демонстрируют разнообразной и привлекательной биологической деятельности. Недавно мы разработали стратегию эффективной organocatalytic, которая обеспечивает легким доступ к различным enantiomerically обогащенный bispiro [гамма-бутиролактон пирролидин-4, 4′-пиразолон] скелетов. В этой статье мы демонстрируем подробный протокол для асимметричного синтеза наркотиков как bispirocyclic соединений с двумя центрами углеродных spirocyclic через organocatyltic реакции 1,3-дипольного циклоприсоединения. Spirocyclization синтонов α-имино γ-лактоны и alkylidene pyrazolones готовы во-первых, которые затем подвергаются реакции циклоприсоединения присутствии бифункциональных squaramide organocatalyst позволить желаемый bispirocycles высокой урожайности и отличные stereoselectivities. Хиральные высокопроизводительных жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) осуществляется для определения энантиомерные чистоты продукции, и значение d.r. изучается протонного ядерного магнитного резонанса (1H ЯМР). По данным рентгеновской кристаллографических анализ назначается абсолютной конфигурации продукта. Это синтетические стратегия позволяет ученым подготовить разнообразие bispirocyclic леса в высоких урожаев и отличные diastereo – и enantioselectivities.
Introduction
Хиральная spirocyclic соединений нашли широкое распространение в натуральных продуктов, хиральных лигандов и металлоорганические комплексы стали привлекательными синтетических показателей вследствие их структурной сложности и биологической активности1,2, 3. В частности bispirocyclic леса, представленные тремя кольцами с двумя жесткими spirocenters, являются структурными подразделениями во многих природных продуктов с важной биологической деятельности4,5. Следовательно строительство соединений с stereocontrolled, оптически чистый bispirocyclic скелеты привлекла большое внимание за последние несколько десятилетий. Большое количество spirocyclic соединений и их производные синтезированы успешно через металлоорганические подходов и organocatalytic подходов, например, асимметричной cycloadditions как 1,3-дипольного cycloadditions и реакции Дильса-Альдера реакции6,,78. Однако эти молекулы являются главным образом monospirocyclic структуры, в то время как bispirocyclic структуры являются менее сообщили о и ограничивается строительство на основе индола bispirocycles.
Чтобы получить более структурно различных bispirocyclic соединений, универсальность циклоприсоединения синтонов для асимметричного строительство центров spirocyclic был изучены9,10,11. Особенно с бифункциональных squaramide organocatalysts, азометинкарбоновых фосфора12,13,14, например α-имино γ-лактонов и dipolarophiles, например alkylidene pyrazolones15,16 ,17, способны пройти простой 1,3-дипольного циклоприсоединения построить скелетов bispirocyclic с несколькими stereocenters, что делает их идеальным spirocyclization синтонов (рис. 1). После оптимизации структуры organocatalyst и реакции растворителя, этот процесс циклоприсоединения эффективно дает желаемый продукт с высокой урожайностью и отличные enantio – и diastereoselectivity. Кроме того эта реакция экспонаты сравнительно высокой структурной терпимости на широкий спектр циклоприсоединения синтонов с18различных функциональных групп. Этот новый метод обеспечивает эффективный доступ к целому ряду весьма функционализированных наркотиков подобных соединений с двумя четвертичных spirocenters через простой organocatalytic циклоприсоединения, сияющий свет на его применение в структурного разнообразия ориентированный синтез этой интригующей класса соединений.
Protocol
Representative Results
Discussion
Успешной подготовке скелетов bispiro [гамма-бутиролактон пирролидин-4, 4′-пиразолон] зависит от ряда факторов.
Ключевым моментом этого процесса одношаговый циклоприсоединения асимметричным является synergistical активация α-arylidiene pyrazolinone 1a и 2a циклических имино ?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Авторы высоко ценим финансовую поддержку от Фонда национального естественных наук Китая (№ 21708051 до X.C.).
Materials
| Acetonitrile, anhydrous, 99.9% | Innochem (China) | A0080 | |
| α-amino-γ-butyrolactone hydrobromide, 98% | Alfa Aesar | B23148 | |
| 3,5-bis(trifluoromethyl)aniline, 98+% | Adamas | 48611B | |
| Dichloromethane, 99.5% | Greagent | G81014H | |
| 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione, 98+% | Leyan (China) | 1062550 | |
| Ethanol, 99.5% | Greagent | G73537B | |
| Ethyl acetate, 99.5% | Greagent | G23272L | |
| Ethyl ether,anhydrous,99.5% | Greagent | G69159B | |
| Ethyl 3-oxobutanoate, 98% | TCI | A0649 | |
| 4-fluorobenzaldehyde, 98% | Innochem (China) | A24295 | |
| Glacial acetic acid, 99.5% | Greagent | G73562B | |
| Magnesium oxide, 99+% | Alfa Aesar | 44733 | |
| Magnesium sulfate, 98% | Greagent | G80872C | |
| Methanol, 99.5% | Greagent | G75851A | |
| Petroleum ether | Greagent | G84208D | |
| Phenylhydrazine, 98% | Innochem (China) | A57671 | |
| (S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine | DAICEL Group | 111240 | |
| Sodium sulfate,anhydrous,99% | Greagent | G82667A | |
| Thiophene-2-carbaldehyde, 98% | J & K scientific (China) | 124605 | |
| Triethylamine, 99% | J & k scientific (China) | 432915 |
References
- Rios, R. Enantioselective methodologies for the synthesis of spiro compounds. Chemical Society Reviews. 41 (3), 1060-1074 (2012).
- Khan, R. K., et al. Synthesis, isolation, characterization, and reactivity of high-energy stereogenic-at-Ru carbenes: stereochemical inversion through olefin metathesis and other pathways. Journal of the American Chemical Society. 134 (30), 12438-12441 (2012).
- Wang, X., Han, Z., Wang, Z., Ding, K. Catalytic asymmetric synthesis of aromatic spiroketals by spinphox/iridium(I)-catalyzed hydrogenation and spiroketalization of alpha,alpha’-bis(2-hydroxyarylidene) ketones. Angewandte Chemie International Edition. 51 (4), 936-940 (2012).
- Kim, N., Sohn, M. J., Koshino, H., Kim, E. H., Kim, W. G. Verrulactone C with an unprecedented dispiro skeleton, a new inhibitor of Staphylococcus aureus enoyl-ACP reductase, from Penicillium verruculosum F375. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (1), 83-86 (2014).
- Mulholland, D. A., Schwikkard, S. L., Crouch, N. R. The chemistry and biological activity of the Hyacinthaceae. Natural Product Reports. 30 (9), 1165-1210 (2013).
- Tan, B., Hernandez-Torres, G., Barbas, C. F. Highly efficient hydrogen-bonding catalysis of the Diels-Alder reaction of 3-vinylindoles and methyleneindolinones provides carbazolespirooxindole skeletons. Journal of the American Chemical Society. 133 (32), 12354-12357 (2011).
- Cayuelas, A., et al. Enantioselective Synthesis of Polysubstituted Spiro-nitroprolinates Mediated by a (R,R)-Me-DuPhos.AgF-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloaddition. Organic Letters. 18 (12), 2926-2929 (2016).
- Lacharity, J. J., et al. Total Synthesis of Unsymmetrically Oxidized Nuphar Thioalkaloids via Copper-Catalyzed Thiolane Assembly. Journal of the American Chemical Society. 139 (38), 13272-13275 (2017).
- Liu, K., Teng, H. L., Yao, L., Tao, H. Y., Wang, C. J. Silver-catalyzed enantioselective desymmetrization: facile access to spirolactone-pyrrolidines containing a spiro quaternary stereogenic center. Organic Letters. 15 (9), 2250-2253 (2013).
- Zhu, G., et al. Asymmetric [3 + 2] Cycloaddition of 3-Amino Oxindole-Based Azomethine Ylides and alpha,beta-Enones with Divergent Diastereocontrol on the Spiro[pyrrolidine-oxindoles]. Organic Letters. 19 (7), 1862-1865 (2017).
- Sun, W., et al. Organocatalytic diastereo- and enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition of azlactones and methyleneindolinones. Angewandte Chemie International Edition. 52 (33), 8633-8637 (2013).
- Grigg, R., Kilner, C., Sarker, M. A. B., Orgaz de la Cierva, C., Dondas, H. A. X=Y–ZH compounds as potential 1,3-dipoles. Part 64: Synthesis of highly substituted conformationally restricted and spiro nitropyrrolidines via Ag(I) catalysed azomethine ylide cycloadditions. Tetrahedron. 64 (37), 8974-8991 (2008).
- Liu, T. L., He, Z. L., Tao, H. Y., Wang, C. J. Stereoselective construction of spiro(butyrolactonepyrrolidines) by highly efficient copper(I)/TF-BiphamPhos-catalyzed asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition. 化学. 18 (26), 8042-8046 (2012).
- Wang, L., Shi, X. M., Dong, W. P., Zhu, L. P., Wang, R. Efficient construction of highly functionalized spiro[gamma-butyrolactone-pyrrolidin-3,3′-oxindole] tricyclic skeletons via an organocatalytic 1,3-dipolar cycloaddition. Chemical Communications. 49 (33), 3458-3460 (2013).
- Yetra, S. R., Mondal, S., Mukherjee, S., Gonnade, R. G., Biju, A. T. Enantioselective Synthesis of Spirocyclohexadienones by NHC-Catalyzed Formal [3+3] Annulation Reaction of Enals. Angewandte Chemie International Edition. 55 (1), 268-272 (2016).
- Liu, J. Y., Zhao, J., Zhang, J. L., Xu, P. F. Quaternary Carbon Center Forming Formal [3 + 3] Cycloaddition Reaction via Bifunctional Catalysis: Asymmetric Synthesis of Spirocyclohexene Pyrazolones. Organic Letters. 19 (7), 1846-1849 (2017).
- Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds. Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).
- Chen, N., et al. Asymmetric Synthesis of Bispiro[γ-butyrolactone-pyrrolidin-4,4′-pyrazolone] Scaffolds Containing Two Quaternary Spirocenters via an Organocatalytic 1,3-Dipolar Cycloaddition. European Journal of Organic Chemistry. 2018 (23), 2939-2943 (2018).
- Yang, W., Du, D. M. Highly enantioselective Michael addition of nitroalkanes to chalcones using chiral squaramides as hydrogen bonding organocatalysts. Organic Letters. 12 (23), 5450-5453 (2010).
