יעיל הקמת פיגומים, כמו סמים Bispirocyclic דרך Organocatalytic Cycloadditions של α-Imino וγ-Lactones ו- Alkylidene Pyrazolones
Summary
Enantiomerically מועשר bispiro [γ-ביוטרולקטון-pyrrolidin-4, 4′-pyrazolone] שלדים הם בצורה א-סימטרית מסונתז דרך תגובה 1, 3-dipolar cycloaddition organocatalytic פשוטה.
Abstract
פיגומים Bispirocyclic הם אחד subunits מבנית חשוב במוצרים טבעיים רבים כי התערוכה מגוונת ומושכת פעילויות ביולוגיות. לאחרונה פיתחנו אסטרטגיית organocatalytic יעיל, אשר מספקת גישה נתיישב למגוון של שלדים מועשר enantiomerically bispiro [γ-ביוטרולקטון-pyrrolidin-4, 4′-pyrazolone]. בנייר זה, נדגים פרוטוקול מפורט עבור סינתזה אסימטרית של סם דמוי bispirocyclic תרכובות עם שני מרכזים פחמן spirocyclic ויה לתגובה 1, 3-dipolar cycloaddition organocatyltic. Spirocyclization synthons α-imino וγ-lactones ו- alkylidene pyrazolones מוכנים קודם, אשר נחשפים אז לתגובה cycloaddition בנוכחות organocatalyst bifunctional squaramide כדי לממן את bispirocycles הרצוי של התשואות גבוהות, stereoselectivities מעולה. ביצועים גבוהים כיראלי כרומטוגרפיה נוזלית (HPLC) מתבצעת כדי לקבוע את טוהר המוצרים enantiomeric, הערך d.r. נבדק ע י תהודה מגנטית גרעינית פרוטון (1H NMR). התצורה המוחלטת של המוצר מוקצה על-פי ניתוח לחקר הגבישים רנטגן. אסטרטגיה סינתטי זו מאפשרת למדענים להכין מגוון של פיגומים bispirocyclic תפוקה גבוהה, diastereo מעולה – ואת enantioselectivities.
Introduction
Spirocyclic כיראלי תרכובות שנמצאו שכיחה במוצרים טבעיים, ליגנדים כיראלי ואת מתחמי אורגנומתכתית הופיעו כמטרות סינתטי אטרקטיבי בשל מורכבותו המבנית שלהם פעילות ביולוגית1,2, 3. באופן ספציפי, פיגומים bispirocyclic, מוצעים על-ידי שלוש טבעות עם שני spirocenters נוקשה, הם subunits מבנית במוצרים טבעיים רבים עם פעילות ביולוגית חשובה4,5. כתוצאה מכך, הקמת מתחמים עם stereocontrolled, bispirocyclic טהור שטיחות שלדים משך תשומת לב רבה במהלך העשורים האחרונים. מספר רב של תרכובות spirocyclic ונגזרותיהם צריך להיות מסונתז בהצלחה באמצעות גישות אורגנומתכתית ואת הגישות organocatalytic, לדוגמה, cycloadditions האסימטריים כגון cycloadditions dipolar-1, 3 ותגובת דילס-אלדר תגובות6,7,8. לעומת זאת, מולקולות אלה הן בעיקר מבנים monospirocyclic, בעוד bispirocyclic מבנים הם פחות דיווחו על ומוגבלים הקמת מבוסס אינדול bispirocycles.
על מנת לקבל תרכובות bispirocyclic מבנית מגוונות יותר, צדדיות של cycloaddition synthons להקמת מרכזי spirocyclic אסימטרי כבר בחנו9,10,11. במיוחד עם bifunctional squaramide organocatalysts, azomethine ylide12,13,14, כגון וγ α-imino-lactones ו- dipolarophiles, כגון alkylidene pyrazolones15,16 ,17, מסוגלות לעבור cycloaddition 1, 3-dipolar פשוט לבנות שלדים bispirocyclic עם stereocenters מרובות, שהופך אותם synthons את spirocyclization המושלם (איור 1). לאחר אופטימיזציה של המבנה של organocatalyst ו ממס התגובה, תהליך cycloaddition זה מעניק ביעילות המוצר הרצוי עם תפוקה גבוהה של enantio מעולה – ו diastereoselectivity. יתר על כן, התגובה הזו תערוכות סובלנות מבנית גבוהה יחסית על טווח רחב של cycloaddition synthons עם קבוצות פונקציונליות מגוונת18. שיטה חדשה זו מספקת גישה יעיל למגוון רחב של חומרים דמויי סמים functionalized מאוד עם שני רבעוני spirocenters ויה cycloaddition organocatalytic פשוטים, זוהר אורות על הבקשה, מבנה מונחה גיוון סינתזה של המעמד הזה מסקרן של תרכובות.
Protocol
Representative Results
Discussion
הכנת bispiro [γ-ביוטרולקטון-pyrrolidin-4, 4′-pyrazolone] שלדים מוצלחת תלויה במספר גורמים.
השלב מפתח של תהליך cycloaddition אסימטרי בשלב אחד הוא הפעלת synergistical של α-arylidiene pyrazolinone 1a , אסתר imino מחזורית 2a מאת הזרז bifunctional squaramide. זה מושגת על ידי היווצרות של קשרי מימן מרובים הבין-מולקולרי ב…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
המחברים מעריך מאוד את התמיכה הכלכלית מסין נבחרת מדעי הטבע קרן של (מספר 21708051 כדי X.C.).
Materials
| Acetonitrile, anhydrous, 99.9% | Innochem (China) | A0080 | |
| α-amino-γ-butyrolactone hydrobromide, 98% | Alfa Aesar | B23148 | |
| 3,5-bis(trifluoromethyl)aniline, 98+% | Adamas | 48611B | |
| Dichloromethane, 99.5% | Greagent | G81014H | |
| 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione, 98+% | Leyan (China) | 1062550 | |
| Ethanol, 99.5% | Greagent | G73537B | |
| Ethyl acetate, 99.5% | Greagent | G23272L | |
| Ethyl ether,anhydrous,99.5% | Greagent | G69159B | |
| Ethyl 3-oxobutanoate, 98% | TCI | A0649 | |
| 4-fluorobenzaldehyde, 98% | Innochem (China) | A24295 | |
| Glacial acetic acid, 99.5% | Greagent | G73562B | |
| Magnesium oxide, 99+% | Alfa Aesar | 44733 | |
| Magnesium sulfate, 98% | Greagent | G80872C | |
| Methanol, 99.5% | Greagent | G75851A | |
| Petroleum ether | Greagent | G84208D | |
| Phenylhydrazine, 98% | Innochem (China) | A57671 | |
| (S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine | DAICEL Group | 111240 | |
| Sodium sulfate,anhydrous,99% | Greagent | G82667A | |
| Thiophene-2-carbaldehyde, 98% | J & K scientific (China) | 124605 | |
| Triethylamine, 99% | J & k scientific (China) | 432915 |
References
- Rios, R. Enantioselective methodologies for the synthesis of spiro compounds. Chemical Society Reviews. 41 (3), 1060-1074 (2012).
- Khan, R. K., et al. Synthesis, isolation, characterization, and reactivity of high-energy stereogenic-at-Ru carbenes: stereochemical inversion through olefin metathesis and other pathways. Journal of the American Chemical Society. 134 (30), 12438-12441 (2012).
- Wang, X., Han, Z., Wang, Z., Ding, K. Catalytic asymmetric synthesis of aromatic spiroketals by spinphox/iridium(I)-catalyzed hydrogenation and spiroketalization of alpha,alpha’-bis(2-hydroxyarylidene) ketones. Angewandte Chemie International Edition. 51 (4), 936-940 (2012).
- Kim, N., Sohn, M. J., Koshino, H., Kim, E. H., Kim, W. G. Verrulactone C with an unprecedented dispiro skeleton, a new inhibitor of Staphylococcus aureus enoyl-ACP reductase, from Penicillium verruculosum F375. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (1), 83-86 (2014).
- Mulholland, D. A., Schwikkard, S. L., Crouch, N. R. The chemistry and biological activity of the Hyacinthaceae. Natural Product Reports. 30 (9), 1165-1210 (2013).
- Tan, B., Hernandez-Torres, G., Barbas, C. F. Highly efficient hydrogen-bonding catalysis of the Diels-Alder reaction of 3-vinylindoles and methyleneindolinones provides carbazolespirooxindole skeletons. Journal of the American Chemical Society. 133 (32), 12354-12357 (2011).
- Cayuelas, A., et al. Enantioselective Synthesis of Polysubstituted Spiro-nitroprolinates Mediated by a (R,R)-Me-DuPhos.AgF-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloaddition. Organic Letters. 18 (12), 2926-2929 (2016).
- Lacharity, J. J., et al. Total Synthesis of Unsymmetrically Oxidized Nuphar Thioalkaloids via Copper-Catalyzed Thiolane Assembly. Journal of the American Chemical Society. 139 (38), 13272-13275 (2017).
- Liu, K., Teng, H. L., Yao, L., Tao, H. Y., Wang, C. J. Silver-catalyzed enantioselective desymmetrization: facile access to spirolactone-pyrrolidines containing a spiro quaternary stereogenic center. Organic Letters. 15 (9), 2250-2253 (2013).
- Zhu, G., et al. Asymmetric [3 + 2] Cycloaddition of 3-Amino Oxindole-Based Azomethine Ylides and alpha,beta-Enones with Divergent Diastereocontrol on the Spiro[pyrrolidine-oxindoles]. Organic Letters. 19 (7), 1862-1865 (2017).
- Sun, W., et al. Organocatalytic diastereo- and enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition of azlactones and methyleneindolinones. Angewandte Chemie International Edition. 52 (33), 8633-8637 (2013).
- Grigg, R., Kilner, C., Sarker, M. A. B., Orgaz de la Cierva, C., Dondas, H. A. X=Y–ZH compounds as potential 1,3-dipoles. Part 64: Synthesis of highly substituted conformationally restricted and spiro nitropyrrolidines via Ag(I) catalysed azomethine ylide cycloadditions. Tetrahedron. 64 (37), 8974-8991 (2008).
- Liu, T. L., He, Z. L., Tao, H. Y., Wang, C. J. Stereoselective construction of spiro(butyrolactonepyrrolidines) by highly efficient copper(I)/TF-BiphamPhos-catalyzed asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition. 化学. 18 (26), 8042-8046 (2012).
- Wang, L., Shi, X. M., Dong, W. P., Zhu, L. P., Wang, R. Efficient construction of highly functionalized spiro[gamma-butyrolactone-pyrrolidin-3,3′-oxindole] tricyclic skeletons via an organocatalytic 1,3-dipolar cycloaddition. Chemical Communications. 49 (33), 3458-3460 (2013).
- Yetra, S. R., Mondal, S., Mukherjee, S., Gonnade, R. G., Biju, A. T. Enantioselective Synthesis of Spirocyclohexadienones by NHC-Catalyzed Formal [3+3] Annulation Reaction of Enals. Angewandte Chemie International Edition. 55 (1), 268-272 (2016).
- Liu, J. Y., Zhao, J., Zhang, J. L., Xu, P. F. Quaternary Carbon Center Forming Formal [3 + 3] Cycloaddition Reaction via Bifunctional Catalysis: Asymmetric Synthesis of Spirocyclohexene Pyrazolones. Organic Letters. 19 (7), 1846-1849 (2017).
- Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds. Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).
- Chen, N., et al. Asymmetric Synthesis of Bispiro[γ-butyrolactone-pyrrolidin-4,4′-pyrazolone] Scaffolds Containing Two Quaternary Spirocenters via an Organocatalytic 1,3-Dipolar Cycloaddition. European Journal of Organic Chemistry. 2018 (23), 2939-2943 (2018).
- Yang, W., Du, D. M. Highly enantioselective Michael addition of nitroalkanes to chalcones using chiral squaramides as hydrogen bonding organocatalysts. Organic Letters. 12 (23), 5450-5453 (2010).
