Efficiënte bouw van steigers van de Drug-achtige Bispirocyclic Via Organocatalytic Cycloaddities van α-Imino γ-lactonen en Alkylidene Pyrazolones
Summary
Enantiomerically verrijkt bispiro [γ-butyrolacton-pyrrolidin-4, 4′-pyrazolon] skeletten zijn asymmetrisch gesynthetiseerd door een reactie van de 1,3-Dipolaire cycloadditie eenvoudige organocatalytic.
Abstract
Bispirocyclic steigers zijn één van de belangrijke structurele subeenheden in veel natuurlijke producten die divers en aantrekkelijk biologische activiteit vertonen. Onlangs hebben we een strategie voor efficiënt organocatalytic, die facile toegang tot een aantal skeletten enantiomerically verrijkt bispiro [γ-butyrolacton-pyrrolidin-4, 4′-pyrazolon biedt]. In deze paper tonen we een gedetailleerd protocol voor de asymmetrische synthese van drug-achtige bispirocyclic verbindingen met twee centra van de koolstof van de spirocyclic via een organocatyltic-1,3-Dipolaire cycloadditie reactie. Spirocyclization synthons α-imino γ-lactonen en alkylidene pyrazolones bereid zijn eerst, die vervolgens worden onderworpen aan een cycloadditie reactie in de aanwezigheid van een bifunctionele squaramide organocatalyst veroorloven de gewenste bispirocycles in hoog rendement en uitstekende stereoselectivities. Chirale krachtige vloeibare chromatografie (HPLC) wordt uitgevoerd om te bepalen van de Enantiomere zuiverheid van de producten, en de waarde van de d.r. is onderzocht door proton nucleaire magnetische resonantie (1H NMR). De absolute configuratie van het product wordt toegewezen volgens een X-ray kristallografische analyse. Deze synthetische strategie mogelijk wetenschappers te bereiden een verscheidenheid van bispirocyclic steigers in hoge opbrengsten en uitstekende diastero- en enantioselectivities.
Introduction
Chirale spirocyclic verbindingen gevonden overwegend in natuurlijke producten, chirale ligand en organometaal complexen opgedoken als aantrekkelijke synthetische doelen vanwege hun structurele complexiteit en de biologische activiteit1,2, 3. Specifiek, zijn bispirocyclic steigers, gekenmerkt door drie ringen met twee stijve spirocenters, structurele subeenheden in veel natuurlijke producten met belangrijke biologische activiteit4,5. Bijgevolg, de bouw van verbindingen met stereocontrolled, optisch zuivere bispirocyclic skeletten heeft gewezen groot in de afgelopen decennia. Een groot aantal spirocyclic verbindingen en derivaten daarvan, en hebben met succes zijn gesynthetiseerd door organometaal benaderingen en organocatalytic benaderingen, bijvoorbeeld asymmetrische cycloaddities zoals 1,3-dipolaire cycloaddities en Diels-Alder Reacties6,7,8. Deze moleculen zijn echter meestal monospirocyclic structuren, terwijl bispirocyclic structuren zijn minder gemeld op en beperkt tot de bouw van indool gebaseerde bispirocycles.
Met het oog op een meer structureel diverse bispirocyclic verbindingen, is de veelzijdigheid van cycloadditie synthons voor de asymmetrische bouw van spirocyclic centra onderzocht9,10,11. Vooral met bifunctionele squaramide zijn, azomethine ylide12,13,14, zoals α-imino γ-lactonen, en dipolarophiles, zoals alkylidene pyrazolones15,16 ,17, kunnen ondergaan een eenvoudige 1,3-Dipolaire cycloadditie voor de bouw van bispirocyclic skeletten met meerdere stereocenters, waardoor ze de perfecte spirocyclization synthons (Figuur 1). Na de optimalisatie van de structuur van organocatalyst en reactie oplosmiddel, dit proces cycloadditie efficiënt het gewenste product met hoge opbrengsten en uitstekende enantio- en diastereoselectivity biedt. Bovendien, deze reactie vertoont een relatief hoge structurele tolerantie op een brede scope van cycloadditie synthons met diverse functionele groepen18. Deze nieuwe methode biedt een efficiënte toegang tot een scala aan zeer matiemaatschappij drug-achtige verbindingen met twee quaternaire spirocenters via een eenvoudige organocatalytic cycloadditie, stralend lichten op de toepassing ervan in de structuurfondsen diversiteit-georiënteerde synthese van deze intrigerende klasse van verbindingen.
Protocol
Representative Results
Discussion
De succesvolle voorbereiding van bispiro [γ-butyrolacton-pyrrolidin-4, 4′-pyrazolon] skeletten is afhankelijk van een aantal factoren.
De belangrijkste stap van deze asymmetrische cycloadditie sinecure is de synergistical activering van de α-arylidiene pyrazolinone 1a en cyclische imino ester 2a door de katalysator bifunctionele squaramide. Het wordt bereikt door de vorming van meerdere intermoleculaire waterstofbruggen tussen de katalysator als een watersto…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
De auteurs waardering grote voor de financiële steun van de nationale Natural Science Foundation van China (nr. 21708051 tot X.C.).
Materials
| Acetonitrile, anhydrous, 99.9% | Innochem (China) | A0080 | |
| α-amino-γ-butyrolactone hydrobromide, 98% | Alfa Aesar | B23148 | |
| 3,5-bis(trifluoromethyl)aniline, 98+% | Adamas | 48611B | |
| Dichloromethane, 99.5% | Greagent | G81014H | |
| 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione, 98+% | Leyan (China) | 1062550 | |
| Ethanol, 99.5% | Greagent | G73537B | |
| Ethyl acetate, 99.5% | Greagent | G23272L | |
| Ethyl ether,anhydrous,99.5% | Greagent | G69159B | |
| Ethyl 3-oxobutanoate, 98% | TCI | A0649 | |
| 4-fluorobenzaldehyde, 98% | Innochem (China) | A24295 | |
| Glacial acetic acid, 99.5% | Greagent | G73562B | |
| Magnesium oxide, 99+% | Alfa Aesar | 44733 | |
| Magnesium sulfate, 98% | Greagent | G80872C | |
| Methanol, 99.5% | Greagent | G75851A | |
| Petroleum ether | Greagent | G84208D | |
| Phenylhydrazine, 98% | Innochem (China) | A57671 | |
| (S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine | DAICEL Group | 111240 | |
| Sodium sulfate,anhydrous,99% | Greagent | G82667A | |
| Thiophene-2-carbaldehyde, 98% | J & K scientific (China) | 124605 | |
| Triethylamine, 99% | J & k scientific (China) | 432915 |
References
- Rios, R. Enantioselective methodologies for the synthesis of spiro compounds. Chemical Society Reviews. 41 (3), 1060-1074 (2012).
- Khan, R. K., et al. Synthesis, isolation, characterization, and reactivity of high-energy stereogenic-at-Ru carbenes: stereochemical inversion through olefin metathesis and other pathways. Journal of the American Chemical Society. 134 (30), 12438-12441 (2012).
- Wang, X., Han, Z., Wang, Z., Ding, K. Catalytic asymmetric synthesis of aromatic spiroketals by spinphox/iridium(I)-catalyzed hydrogenation and spiroketalization of alpha,alpha’-bis(2-hydroxyarylidene) ketones. Angewandte Chemie International Edition. 51 (4), 936-940 (2012).
- Kim, N., Sohn, M. J., Koshino, H., Kim, E. H., Kim, W. G. Verrulactone C with an unprecedented dispiro skeleton, a new inhibitor of Staphylococcus aureus enoyl-ACP reductase, from Penicillium verruculosum F375. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (1), 83-86 (2014).
- Mulholland, D. A., Schwikkard, S. L., Crouch, N. R. The chemistry and biological activity of the Hyacinthaceae. Natural Product Reports. 30 (9), 1165-1210 (2013).
- Tan, B., Hernandez-Torres, G., Barbas, C. F. Highly efficient hydrogen-bonding catalysis of the Diels-Alder reaction of 3-vinylindoles and methyleneindolinones provides carbazolespirooxindole skeletons. Journal of the American Chemical Society. 133 (32), 12354-12357 (2011).
- Cayuelas, A., et al. Enantioselective Synthesis of Polysubstituted Spiro-nitroprolinates Mediated by a (R,R)-Me-DuPhos.AgF-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloaddition. Organic Letters. 18 (12), 2926-2929 (2016).
- Lacharity, J. J., et al. Total Synthesis of Unsymmetrically Oxidized Nuphar Thioalkaloids via Copper-Catalyzed Thiolane Assembly. Journal of the American Chemical Society. 139 (38), 13272-13275 (2017).
- Liu, K., Teng, H. L., Yao, L., Tao, H. Y., Wang, C. J. Silver-catalyzed enantioselective desymmetrization: facile access to spirolactone-pyrrolidines containing a spiro quaternary stereogenic center. Organic Letters. 15 (9), 2250-2253 (2013).
- Zhu, G., et al. Asymmetric [3 + 2] Cycloaddition of 3-Amino Oxindole-Based Azomethine Ylides and alpha,beta-Enones with Divergent Diastereocontrol on the Spiro[pyrrolidine-oxindoles]. Organic Letters. 19 (7), 1862-1865 (2017).
- Sun, W., et al. Organocatalytic diastereo- and enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition of azlactones and methyleneindolinones. Angewandte Chemie International Edition. 52 (33), 8633-8637 (2013).
- Grigg, R., Kilner, C., Sarker, M. A. B., Orgaz de la Cierva, C., Dondas, H. A. X=Y–ZH compounds as potential 1,3-dipoles. Part 64: Synthesis of highly substituted conformationally restricted and spiro nitropyrrolidines via Ag(I) catalysed azomethine ylide cycloadditions. Tetrahedron. 64 (37), 8974-8991 (2008).
- Liu, T. L., He, Z. L., Tao, H. Y., Wang, C. J. Stereoselective construction of spiro(butyrolactonepyrrolidines) by highly efficient copper(I)/TF-BiphamPhos-catalyzed asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition. 化学. 18 (26), 8042-8046 (2012).
- Wang, L., Shi, X. M., Dong, W. P., Zhu, L. P., Wang, R. Efficient construction of highly functionalized spiro[gamma-butyrolactone-pyrrolidin-3,3′-oxindole] tricyclic skeletons via an organocatalytic 1,3-dipolar cycloaddition. Chemical Communications. 49 (33), 3458-3460 (2013).
- Yetra, S. R., Mondal, S., Mukherjee, S., Gonnade, R. G., Biju, A. T. Enantioselective Synthesis of Spirocyclohexadienones by NHC-Catalyzed Formal [3+3] Annulation Reaction of Enals. Angewandte Chemie International Edition. 55 (1), 268-272 (2016).
- Liu, J. Y., Zhao, J., Zhang, J. L., Xu, P. F. Quaternary Carbon Center Forming Formal [3 + 3] Cycloaddition Reaction via Bifunctional Catalysis: Asymmetric Synthesis of Spirocyclohexene Pyrazolones. Organic Letters. 19 (7), 1846-1849 (2017).
- Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds. Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).
- Chen, N., et al. Asymmetric Synthesis of Bispiro[γ-butyrolactone-pyrrolidin-4,4′-pyrazolone] Scaffolds Containing Two Quaternary Spirocenters via an Organocatalytic 1,3-Dipolar Cycloaddition. European Journal of Organic Chemistry. 2018 (23), 2939-2943 (2018).
- Yang, W., Du, D. M. Highly enantioselective Michael addition of nitroalkanes to chalcones using chiral squaramides as hydrogen bonding organocatalysts. Organic Letters. 12 (23), 5450-5453 (2010).
