Esterleri bir yeşil Steglich esterleşme Asetonitril içinde yolu ile sentezi
Summary
Değiştirilmiş bir Steglich esterleşme tepki küçük bir kütüphane ile birincil ve ikincil alkoller ester türevlerinin sentez için kullanıldı. Metodoloji sigara halojenliler ve yeşil çözelti, Asetonitril kullanır ve kromatografik arıtma için gerek kalmadan yüksek verimleri ürün yalıtım sağlar.
Abstract
Steglich esterleşme bir yaygın olarak kullanılan bir sentez için esterleri, karboksilik asitler ve alkoller tepkidir. Verimli ve hafif iken, sık gerçekleştirilen klorlu kullanarak veya insan sağlığı ve çevre için tehlikeli olduğu Amid solvent sistemleri reaksiyondur. Metodolojimiz Asetonitril olarak bir daha yeşil ve daha az tehlikeli çözücü sistemi kullanır. Bu iletişim kuralı oranları ve geleneksel solvent sistemleri için karşılaştırılabilir verimleri sergiler ve bir ayıklama ve ester ürün sütun Kromatografi ile arıtma ihtiyacını ortadan kaldırır yıkama sırası kullanır. Bu genel yöntem 1 ° ve 2 ° alifatik alkoller, benzylic ve allylic alkoller ve fenoller saf esterleri yüksek verimleri elde etmek için karboksilik asitler çeşitli çift için kullanılabilir. Burada ayrıntılı iletişim kuralı, akademik ve endüstriyel uygulamalarda ester sentezi için yararlı hizmet verebilecek bir ortak esterleşme tepki daha yeşil bir alternatif sunmak için hedeftir.
Introduction
Ester bileşikler lezzet bileşikleri, ilaç, kozmetik ve malzeme gibi uygulamalar için yaygın olarak kullanılır. Genellikle, reaktifler kaplin carbodiimide kullanımı bir ester oluşum karboksilik asit ve bir alkol1kolaylaştırmak için kullanılır. Örneğin, Steglich esterleşme dicyclohexylcarbodiimide (DCC) 4-dimethylaminopyridine (DMAP) aktif bir asit türevi kurmaya huzurunda karboksilik asit ile genellikle klorlu solvent sisteminde tepki veya dimethylformamide (DMF)2,3,4. Aktif asit türevi sonra nükleofilik açil ikame kromatografi ile genellikle saf ester ürün oluşturmak için bir alkol ile uğrar. Alkoller, sterically dahil olmak üzere ikincil ve üçüncül alkoller2,5,6engel ve Steglich esterleşme büyük, karmaşık karboksilik asitlerin hafif bağlantı sağlar. Bu eser bu ortak esterleşme tepki için yeşil bir sentetik seçenek sağlamak için standart Steglich esterleşme protokol değiştirmek için hedeftir.
Bir önemli yönü tasarım yeni sentetik metodoloji olarak kullanımı ve tehlikeli maddelerin oluşumunu en aza indirmek için talep etmektir. On iki ilkeleri yeşil kimya7 daha güvenli immobilizasyonu oluşturmak için bir kılavuz sağlamak için kullanılabilir. Biraz-in bunlar atık üretimi (ilkesi 1) önlenmesi ve daha güvenli çözücüler (ilke 5) kullanımını içerir. Özellikle, solventler ilaç üretim8malzemelerin sulu olmayan kütlesinin % 80-90 için hesap. Böylece, daha az tehlikeli bir çözücü kullanmak için bir iletişim kuralı değiştirme büyük etkisi bir organik reaksiyon yeşillik üzerinde yapabilirsiniz.
Steglich esterleşme reaksiyonlar genellikle susuz klorlu solvent sistemleri ve DMF kullanırlar; Ancak, çevre ve insan sağlığı için endişe bu maddeleri vardır. Diklorometan (CH2Cl2) ve kloroform (CHCl3) olası insan kanserojen ve üreme toksisitesi endişeleri9DMF vardır. Buna ek olarak, CH2Cl2 10tüketen ozon var. Böylece, daha az tehlikeli bir çözücü Steglich esterleşme için büyük yarar olacaktır. Değil olmakla birlikte henüz kutup aprotic solventler yerine yeşil, Asetonitril CH2Cl2, CHCl3ve DMF9için yeşil bir yedek olarak tavsiye edilir. Asetonitril Şu anda akrilonitril üretiminde yan ürün olarak elde edilir; Ancak, akademik bir ölçekte Biyokütleden Asetonitril yeşil bir sentezi bildirilen11oldu ve yeniden kullanımı ve atık akışları kurtarma için potansiyel seçenekleri incelenen12davranıyorsun. Asetonitril daha önce yeşil bir çözelti alternatif olarak katı fazlı peptid sentez reaksiyonları kaplin carbodiimide için Amid bağlantıları13oluşturmak için kullanılmıştır. Asetonitril Steglich esterifications için çözücü sistemi olarak kullanılmasını gösterdi14,oldu15,16,17,18,19, 20,21; Ancak, bu yöntemlerin çözücü yeşil yönü üzerinde duruldu değil ve ayrıca ek arıtma sütun Kromatografi ile istihdam.
Ayrıca bir arıtma adım olarak sütun Kromatografi gereksinimini azaltma tehlikeli solvent atık8en aza indirir. Daha az tehlikeli bir reaksiyon çözücü kullanmaya ek olarak, metodoloji kromatografi için gerek kalmadan son derece saf ürün yalıtım sağlar. Geleneksel olarak kullanılan dicyclohexylcarbodiimide (DCC) kaplin reaktif 1 ile yerine-etil – 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hidroklorid (EDC). Temel Amin fonksiyonel grubu bu reaktif üzerinde tepki yan ve asidik ve temel yıkama adımları yolu ile kaldırılması için herhangi bir kalıntı kimyasalları sağlar.
Burada sunulan Protokolü asit ve alkol ortakları (Şekil 1) çeşitli ile kullanılabilir. Küçük bir kütüphane İlköğretim, ortaöğretim, Benzil ve alil alkoller ve fenoller22kullanarak cinnamyl ester türevlerinin sentez için kullanıldı. Ayrıca, Asetonitril esterleşme reaksiyon oranı klorlu içinde buna benzer olduğunu ve DMF solvent sistemleri, Kuru veya reaksiyon22önce Asetonitril damıtmak gerek olmadan. Tersiyer alkoller sentezlenmiş esterleri izole, henüz hangi Şu anda bir kısıtlamadır geleneksel Steglich esterleşme göre metodolojinin klorlu solvent23. Buna ek olarak, diğer asit değişken grupları asit yıkama adımları tarafından potansiyel olarak sütun Kromatografi Asetonitril çıkarıldıktan sonra arıtma gerektiren etkilenebilir. Bu sınırlamaları rağmen yüksek verimleri alkol ve karboksilik asit bileşenleri bir dizi kullanarak esterleri sentezi için facile ve genel bir yöntem reaksiyondur. Bir daha yeşil çözelti sistemi ve yüksek saflıkta Kromatografi adımları için gerek kalmadan kullanılmasını sağlamak bu geleneksel bir Steglich esterleşme için cazip bir alternatif iletişim kuralı.
Şekil 1. Genel tepki düzeni. Reaksiyon için genel düzeni ve kaplin karboksilik asit ve carbodiimide kaplin reaktifi kullanılarak yönetilir bir alkol içerir (1-etil – 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hidroklorid veya EDC) ve 4-dimethylaminopyridine () DMAP) Asetonitril içinde. Reaksiyon etki derecesini göstermek için esterleri (6) birincil veya ikincil (7) alkol ile çeşitli asitler (1–5) kullanarak kuruldu. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Protocol
Representative Results
Discussion
Burada sunulan metodoloji tehlikeler daha yeşil bir çözücü sistemi kullanarak ve sütun Kromatografi8,9gereksinimini azaltma ile geleneksel bir Steglich esterleşme ilişkili çözücü üzerinden en aza indirmek için geliştirilmiştir. Benzer reaksiyon verimleri ve oranları Asetonitril kuru klorlu solventler veya DMF22yerine kullanımı ile elde edilebilir.
Birkaç temel adımı ürün kromatografi içi…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Bu araştırma lisans araştırma ve yaratıcı etkinlik için Siena üniversite ve merkezi tarafından desteklenmiştir. Dr. Thomas Hughes teşekkür ediyoruz ve bu metodoloji ve Siena üniversite Stewart’ın gelişmiş araçları ve teknoloji (Aziz) Merkezi araçları kaynaklar için Dr Kristopher Kolonko yararlı görüşmeleri için Bayan Allycia Barbera erken evre için çalışır.
Materials
| trans -cinnamic acid | Acros Organics | 158571000 | |
| butyric acid | Sigma-Aldrich | B103500 | Caution: corrosive |
| hexanoic acid | Sigma-Aldrich | 153745-100G | Caution: corrosive |
| decanoic acid | Sigma-Aldrich | 21409-5G | Caution: corrosive |
| phenylacetic acid | Sigma-Aldrich | P16621-5G | |
| 3-methoxybenzyl alcohol | Sigma-Aldrich | M11006-25G | |
| diphenylmethanol | Acros Organics | 105391000 | Benzhydrol |
| chloroform-d | Acros Organics | 166260250 | 99.8% with 1% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic |
| hexane | BDH Chemicals | BDH1129-4LP | Caution: flammable |
| ethyl acetate | Sigma-Aldrich | 650528 | Caution: flammable |
| diethyl ether | Fisher Scientific | E138-500 | Caution: flammable |
| acetonitrile | Fisher Scientific | A21-1 | ACS Certified, >99.5%, Caution: flammable |
| 4-dimethylaminopyridine | Acros Organics | 148270250 | Caution: toxic |
| magnesium sulfate | Fisher Scientific | M65-3 | |
| hydrochloric acid, 1 M | Fisher Scientific | S848-4 | Caution: corrosive |
| sodium chloride | BDH Chemicals | BDH8014 | |
| sodium bicarbonate | Fisher Scientific | S25533B | |
| 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride | Chem-Impex | 00050 | Caution: skin and eye irritant |
| thin layer chromatography plates | EMD Millipore | 1055540001 | aluminum backed sheets |
| Note: All commercially available reagents and solvents were used as received without further purification. |
References
- Williams, A., Ibrahim, I. T. Carbodiimide chemistry: recent advances. Chemical Reviews. 81 (6), 589-636 (1981).
- Höfle, G., Steglich, W., Vorbrüggen, H. 4-Dialkylaminopyridines as Highly Active Acylation Catalysts. [New synthetic method (25)]. Angewandte Chemie International Edition in English. 17 (8), 569-583 (1978).
- Neises, B., Steglich, W. Simple Method for the Esterification of Carboxylic Acids. Angewandte Chemie International Edition in English. 17 (7), 522-524 (1978).
- Tsvetkova, B., Tencheva, J., Peikov, P. Esterification of 7-theophyllineacetic acid with diethylene glycol monomethyl ether. Acta pharmaceutica. 56 (2), 251-257 (2006).
- Tsakos, M., Schaffert, E. S., Clement, L. L., Villadsen, N. L., Poulsen, T. B. Ester coupling reactions – an enduring challenge in the chemical synthesis of bioactive natural products. Natural Product Reports. 32 (4), (2015).
- Morales-Serna, J., et al. Using Benzotriazole Esters as a Strategy in the Esterification of Tertiary Alcohols. Synthesis. 2010 (24), 4261-4267 (2010).
- Anastas, P., Eghbali, N. Green Chemistry: Principles and Practice. Chemical Society Reviews. 39 (1), 301-312 (2010).
- Constable, D. J. C., Jimenez-Gonzalez, C., Henderson, R. K. Perspective on solvent use in the pharmaceutical industry. Organic Process Research and Development. 11 (1), 133-137 (2007).
- Byrne, F. P., et al. Tools and techniques for solvent selection: green solvent selection guides. Sustainable Chemical Processes. 4 (1), 7 (2016).
- Hossaini, R., Chipperfield, M. P., Montzka, S. A., Rap, A., Dhomse, S., Feng, W. Efficiency of short-lived halogens at influencing climate through depletion of stratospheric ozone. Nature Geoscience. 8 (3), (2015).
- Corker, E. C., Mentzel, U. V., Mielby, J., Riisager, A., Fehrmann, R. An alternative pathway for production of acetonitrile: ruthenium catalysed aerobic dehydrogenation of ethylamine. Green Chemistry. 15 (4), 928-933 (2013).
- McConvey, I. F., Woods, D., Lewis, M., Gan, Q., Nancarrow, P. The Importance of Acetonitrile in the Pharmaceutical Industry and Opportunities for its Recovery from Waste. Organic Process Research & Development. 16 (4), 612-624 (2012).
- Jad, Y. E., et al. Peptide synthesis beyond DMF: THF and ACN as excellent and friendlier alternatives. Organic & Biomolecular Chemistry. 13 (8), 2393-2398 (2015).
- Williams, J., et al. Quantitative method for the profiling of the endocannabinoid metabolome by LC-atmospheric pressure chemical ionization-MS. Analytical Chemistry. 79 (15), 5582-5593 (2007).
- Benmansour, F., et al. Discovery of novel dengue virus NS5 methyltransferase non-nucleoside inhibitors by fragment-based drug design. European Journal of Medicinal Chemistry. 125, 865-880 (2017).
- Maier, W., Corrie, J. E. T., Papageorgiou, G., Laube, B., Grewer, C. Comparative analysis of inhibitory effects of caged ligands for the NMDA receptor. Journal of Neuroscience Methods. 142 (1), 1-9 (2005).
- Schwartz, E., et al. Water soluble azido polyisocyanopeptides as functional β-sheet mimics. Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry. 47 (16), 4150-4164 (2009).
- Hangauer, M. J., Bertozzi, C. R. A FRET-Based Fluorogenic Phosphine for Live-Cell Imaging with the Staudinger Ligation. Angewandte Chemie International Edition. 47 (13), 2394-2397 (2008).
- Hsieh, P. -. W., Chen, W. -. Y., Aljuffali, I., Chen, C. -. C., Fang, J. -. Y. Co-Drug Strategy for Promoting Skin Targeting and Minimizing the Transdermal Diffusion of Hydroquinone and Tranexamic Acid. Current Medicinal Chemistry. 20 (32), 4080-4092 (2013).
- Moretto, A., et al. A Rigid Helical Peptide Axle for a [2]Rotaxane Molecular Machine. Angewandte Chemie International Edition. 48 (47), 8986-8989 (2009).
- Hanessian, S., McNaughton-Smith, G. A versatile synthesis of a β-turn peptidomimetic scaffold: An approach towards a designed model antagonist of the tachykinin NK-2 receptor. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 6 (13), 1567-1572 (1996).
- Lutjen, A. B., Quirk, M. A., Barbera, A. M., Kolonko, E. M. Synthesis of (E)-cinnamyl ester derivatives via a greener Steglich esterification (In Press). Bioorganic & Medicinal Chemistry. , (2018).
- Wang, Z. Steglich Esterification. Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents. , (2010).
- Padias, A. B. . Making the Connections: A How-To Guide for Organic Chemistry Lab Techniques. , (2011).
- Zubrick, J. W. . The Organic Chem Lab Survival Manual: A Student’s Guide to Techniques. , (2015).
