Avaliação da viabilidade, segurança e precisão de uma alta intensidade intra-operatória focado dispositivo de ultra-som para o tratamento de metástases hepáticas

Metástases hepáticas Colorretais (CLMs) representam um problema de saúde pública. Quando a ressecção ou ablação de CLM pode ser alcançada, a cura é possível, e sobrevivência de cinco anos, taxas de até 51% foram relatados¹. Apesar dos avanços na cirurgia (técnicas cirúrgicas complexas)² e redução de efectivos obtidos com quimioterapia³, apenas uma minoria dos pacientes são elegíveis para a cirurgia (menos de 20%). Quando metástases são confinados para o fígado, a cirurgia é impedida pelo tamanho e/ou localização de metástases, seu número, ou porque a ressecção necessária vai deixar um volume insuficiente de fígado funcional⁴.

Ablação por radiofrequência (RFA) e ablação de micro-ondas (MWA) têm sido amplamente utilizados em associação com a cirurgia para aumentar o número de pacientes tratados com uma intenção curativa. No entanto, essas técnicas requerem a difuso de introdução de uma sonda. Além disso, estas técnicas são insuficientes devido ao efeito dissipador de calor do fluxo de sangue, e não é possível com estas técnicas de monitoramento em tempo real.

Ultra-som médico é conhecido principalmente como uma técnica de imagem diagnóstica. No entanto, ultra-som pode ser usado como uma modalidade de deliberadamente danificar o tecido. A energia do feixe HIFU é várias ordens de magnitude maiores do que aqueles de um feixe de ultra-som diagnóstico padrão. Os altos níveis de energia, transportados em um feixe HIFU são ampliados mais concentrando-se os tecidos no fundo feixe com precisão um volume pequeno poupando tecidos circunvizinhos. A temperatura do tecido no ponto focal rapidamente sobe para 70-90 ° C, resultando em uma destruição irreversível de necrose coagulativa⁵. HIFU tem sido provado eficaz em uma ampla gama de aplicações clínicas, especialmente da próstata câncer^6,7. Dispositivos médicos atuais usando HIFU baseiam-se numa abordagem extracorpórea, e a única ablação alcançada é pequeno e elipsoidal. As dimensões de cada lesão única variam de acordo com as características de transdutor mas são tipicamente 1 a 3 mm (transversal) e 8 a 15 mm (ao longo do eixo do feixe)⁸. Para tratar tumores, centenas de lesões devem ser colocadas sistematicamente ao lado de ablação do tumor do alvo e alguns da margem de tecido normal circundante. A colocação de pequenas lesões ao lado requer precisão que é difícil garantir em mover órgãos e resulta em tratamentos de longa duração (da ordem de 1-2h). Considerando que numerosas publicações relataram sobre MWA e RFA para o tratamento da LMC^{9,10,11,12,13}, poucos estudos foram publicados sobre HIFU para CLM^{14 ,15}. Tratamento de HIFU apresenta várias vantagens potenciais quando comparado a MWA ou RFA como segue: não há nenhuma necessidade de perfurar o parênquima, o tratamento é independente de perfusão⁸e monitoramento em tempo real é possível. Extracorpórea tratamento do fígado é difícil, porque o efeito de focagem é alterado pelo movimento respiratório do fígado e a presença de caixa torácica, o que pode impedir a propagação de ondas de ultra-som.

Como destruição focal é frequentemente associada com cirurgia aberta de fígado no tratamento de pacientes com LMC, tivemos como objetivo para projetar um novo e poderoso HIFU. Tal dispositivo seria capaz de realizar grandes ablações em um curto espaço de tempo. Assim, desenvolvemos uma nova tecnologia baseada em transdutores toroidal¹⁶ com incentivando resulta em trabalhos preliminares in vitro e pré-clínicos^17,18,19. Temos demonstrado anteriormente em um modelo de suínos que este dispositivo HIFU pode criar ablações reprodutíveis em 40 s²⁰. O volume médio dessas ablações tinha 7 cm³, correspondente ao diâmetro médio de 20 mm e um eixo de tempo médio de 25 mm. Essas ablações foram criadas ativando cada emissor com a mesma fase e aplicando uma potência acústica de 70 W (potência acústica de campo livre) para 40 s¹⁸. Para confirmar estes resultados, este dispositivo HIFU foi usado em um estudo controlado em pacientes submetidos a hepatectomy para CLM O objetivo do estudo foi avaliar a segurança e a viabilidade do procedimento. Dados sobre a eficácia e a precisão do procedimento também foram coletados. Este dispositivo HIFU não foi desenvolvido para substituir parte da cirurgia de ressecção. O objectivo a longo prazo é fornecer uma ferramenta complementar aos cirurgiões para ampliar o número de pacientes tratados com uma intenção curativa por tratar pacientes caso contrário irressecável, usando HIFU.

Os participantes do estudo não poderiam esperar que qualquer benefício pessoal de sua participação, e a prioridade foi para evitar qualquer perda de oportunidade, é por isso que um estudo de ablação e ressecção foi projetado. O procedimento cirúrgico teve que ser idênticos aos pacientes uma teria se submetido não incluído no estudo. Para esta primeira utilização do dispositivo HIFU em seres humanos, ablações foram criadas por parte do fígado marcado para ressecção, a fim de proteger os pacientes participantes de quaisquer efeitos adversos relacionados ao uso deste novo dispositivo.

Projeto de estudo:

O protocolo foi uma fase prospectiva, single-centro eu estudo II desenvolvido para avaliar objetivos específicos em três diferentes fases (I, IIa e IIb). Nas fases I e II, o tratamento de HIFU foi realizado em partes do fígado planejado para ressecção mas a uma distância de metástases. Metástases hepáticas foram alvejados durante a fase IIb. Dados de fase IIb não são apresentados como esta parte do protocolo ainda estão em curso.

Os objetivos primários da fase fosse avaliar a segurança, viabilidade e tolerabilidade da ablação de HIFU para pacientes com CLM A segurança e a viabilidade foram avaliados pela capacidade de usar o dispositivo HIFU em condições assépticas. Também foi avaliada a capacidade de realizar duas ablações de HIFU sem ferir os órgãos adjacentes ao fígado. Em todos os pacientes, uma lesão HIFU foi superficial e um foi criado com a zona focal colocada pelo menos de 1 cm mais profundo. Os sinais vitais foram monitorados durante e por 5 min após as ablações de HIFU para avaliar a tolerabilidade do procedimento.

Objetivos secundários foram determinar a confiabilidade das imagens do ultra-som e a facilidade de uso do dispositivo. A confiabilidade das imagens do ultra-som foi avaliada usando a sonda de imagem integrada com o dispositivo HIFU para visualizar e atingir a região a ser tratada. Facilidade de uso foi avaliada pela possibilidade de colocar o dispositivo HIFU tal que ablações poderiam ser realizadas pelo menos 80% do fígado inteiro. Todo o procedimento HIFU tem de ser realizada em menos de 30 min.

Esta fase em duas etapas foi projetado seguindo sequencial critérios²¹, permitindo uma rescisão antecipada da inscrição no caso de uma taxa de falha global inaceitável de Lee. A definição de falha foi um período de mais de 30 min para realizar o procedimento HIFU, a incapacidade de colocar o focal zone pelo menos 1 cm da cápsula de Glisson, falha de assepsia ao usar o dispositivo, HIFU lesões em órgãos adjacentes, modifica-se em sinais vitais superiores ao 10% da linha de base. O registro foi considerado para ser fechado se a falha foi observada em pacientes de pelo menos 2/2 (primeira etapa) e 3/6 pacientes (segunda etapa).

Na fase II, uma grande estrutura anatômica foi imitada por um marcador metálico com um diâmetro de 5 mm, implantado no parênquima do fígado. O objectivo principal da fase II foi avaliar a precisão do dispositivo HIFU. Na etapa 1, foi avaliada a capacidade de direcionar o marcador metálico com margens de segurança. Na etapa 2, foi avaliada a capacidade de ablate o fígado a uma distância predeterminada de marcador metálico. A distância ideal entre o marcador metálico e do mais próximo limite de ablação foi fixada em 7,5 mm, com uma faixa tolerada de 1 – 15 mm. O objetivo secundário foi avaliar a segurança do procedimento, criando lesões HIFU no fígado sem lesão de órgãos adjacentes. A viabilidade de ablações de HIFU de imagem usando o ultra-som integrado de imagem sonda era um ponto de extremidade secundário comum com fase eu. Três a seis pacientes foram incluídos em ambas as etapas da fase II. Probabilidades binomial em 3 e 6 pacientes foram utilizadas. Se ocorreu uma falha em pelo menos 54% e 32% dos pacientes, respectivamente, havia uma probabilidade de 90% de observar que o fracasso.