Continue stroom chemie: Reactie van Diphenyldiazomethane met p- Nitrobenzoic Acid
Summary
Stroom chemie draagt milieu en economische voordelen door leveraging superieure mengen, warmteoverdracht en kosten voordelen. Hierin bieden we een blauwdruk voor het overbrengen van chemische processen van batch naar stroom modus. De reactie van diphenyldiazomethane (DDM) met p– nitrobenzoic zuur, uitgevoerd in batch en stroom, werd gekozen voor bewijs van concept.
Abstract
Continue stroom technologie is geïdentificeerd als instrumentaal voor zijn ecologische en economische voordelen facilitering superior mengen, warmteoverdracht en kostenbesparingen door middel van de “schalen uit” strategie in tegenstelling tot de traditionele “scaling up”. Hierin, rapporteren we de reactie van diphenyldiazomethane met p– nitrobenzoic zuur in zowel stroom als batch-modi. Om het effectief overbrengen in de reactie van batch stroom modus, is het essentieel om eerste gedrag de reactie in batch. Dientengevolge, de reactie van diphenyldiazomethane werd voor het eerst bestudeerd in batch als functie van de temperatuur, reactietijd en concentratie kinetische informatie verkrijgen en verwerken van parameters. De glazen stroom reactor set-up wordt beschreven en combineert twee soorten reactie modules met “mengen” en “lineair” microstructuren. Tot slot, de reactie van diphenyldiazomethane met p– nitrobenzoic zuur met succes werd uitgevoerd in de stroom-reactor, met wel 95% conversie van de diphenyldiazomethane in 11 min. Dit bewijs van concept reactie wil inzicht geven voor wetenschappers te overwegen flow technologie van concurrentievermogen, duurzaamheid en veelzijdigheid in hun onderzoek.
Introduction
Groene chemie en technologie zijn het creëren van een cultuur verandering voor de toekomstige richting van de industrie1,,2,,3,4. Continue stroom technologie heeft geïdentificeerd als instrumentale voor zijn ecologische en economische voordelen leveraging superieure mengen, warmte-overdracht, en kostenbesparingen door middel van de “schalen uit” strategie in tegenstelling tot de traditionele “scaling up”5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10.
Hoewel de industrie produceren hoogwaardige producten zoals de farmaceutische industrie hebben lang de favoriet van batch-verwerking, de voordelen van flow technologie geworden aantrekkelijke toe te schrijven aan de montage van de economische mededinging en commerciële productie voordelen 11. bijvoorbeeld wanneer schaalvergroting batch verwerkt, pilot schaaleenheden moeten worden gebouwd en geëxploiteerd om na te gaan van nauwkeurige warmte- en massaoverdracht mechanismen. Dit is nauwelijks houdbaar en aanzienlijk wordt afgetrokken van de verhandelbare patent levensduur van het product. Daarentegen continue stroom verwerking zorgt voor de voordelen van scale-out, het elimineren van de fase van de pilot-plant- en engineering gekoppeld productie schaal-een aanzienlijke financiële stimulans. Buiten de economische impact, continue technologie maakt het ook mogelijk atomaire en energie-efficiënte processen. Bijvoorbeeld, verbetert verbeterde mengen massaoverdracht voor tweefase systemen, wat leidt tot verbeterde opbrengsten, katalysator herstelstrategieën en daaropvolgende recycling’s. Bovendien is de mogelijkheid om nauwkeurig de reactie temperatuur leidt tot nauwkeurige controle van de reactie kinetica en product distributie12. De verbeterde procescontrole, kwaliteit van het product (product selectiviteit) en de reproduceerbaarheid zijn impactful zowel vanuit milieu- en financiële perspectieven.
Stroom reactoren zijn commercieel voorzien van een grote verscheidenheid van formaten en ontwerpen. Daarnaast is aanpassing van reactoren aan proces behoeften kan gemakkelijk worden bereikt. Hierin, rapporteren we experimenten uitgevoerd in een glas continue stroom reactor (Figuur 1). De vergadering van microstructuren (161 x 131 x 8 mm), gemaakt van glas is compatibel met een breed scala van chemische stoffen en oplosmiddelen en corrosiebestendig is over een breed scala aan temperaturen (-25-200 ° C) en druk (tot 18 bar). De microstructuren en hun plaatsing werden ontworpen voor meerdere injectie, krachtige mengen, flexibele verblijftijd en nauwkeurige warmte-overdracht. Alle van de microstructuren zijn uitgerust met twee fluidic lagen (-25-200 ° C, tot 3 bar) voor warmte-uitwisseling aan weerszijden van de reactie laag. Warmte overdrachtssnelheden zijn evenredig met de oppervlakte van de overdracht van warmte en omgekeerd evenredig is aan het volume. Dus, deze microstructuren vergemakkelijken een optimale verhouding van het oppervlak-te-volume voor een verbeterde warmteoverdracht. Er zijn twee soorten microstructuren (d.w.z. modules): “mengen” modules en “lineair” modules (Figuur 2). De hartvormige “mengen” modules zijn ontworpen om het induceren van turbulentie en maximaliseren mengen. In tegenstelling, bieden de lineaire modules extra verblijftijd.
Wij hebben gekozen als bewijs van concept, de goed beschreven reactie van diphenyldiazomethane met carbonzuren13,14,15,16,17. De regeling van de reactie is afgebeeld in Figuur 3. De eerste overdracht van de proton uit de carbonzuur aan de diphenyldiazomethane is traag en is de stap van tarief-bepalen. De tweede stap is snelle en levert het reactieproduct en stikstof. De reactie werd in eerste instantie onderzocht om te vergelijken van de relatieve zuurgraad van organische carbonzuren in organisch oplosmiddel (Aprotisch en protisch). De reactie is een eerste-orde in de diphenyldiazomethane en de eerste-orde in carbonzuren.
De reactie werd experimenteel, uitgevoerd in de aanwezigheid van grote overmaat van carbonzuur (10 molaire equivalenten). Dientengevolge was het tarief pseudo eerste orde met betrekking tot de diphenyldiazomethane. De tweede bestelling constant kan vervolgens worden verkregen door te delen van de experimenteel verkregen pseudo eerste orde constant door de beginconcentratie van de carbonzuur. In eerste instantie, de reactie van diphenyldiazomethane met benzoëzuur (pKa = 4.2) werd onderzocht. In batch, leek, de reactie moet relatief traag, het bereiken van ongeveer 90% conversie in 96 minuten. Aangezien de reactiesnelheid recht evenredig met de zuurgraad van het carbonzuur, kozen we als partner reactie de zuurder carbonzuur, p– nitrobenzoic zuur (pKa = 3.4) om de reactietijd te verkorten. De reactie van p– nitrobenzoic zuur met diphenyldiazomethane in watervrij ethanol werd dus onderzocht in batch en stroom (Figuur 4). De resultaten zijn opgenomen in detail in de volgende sectie.
Wanneer de reactie wordt uitgevoerd in ethanol, drie producten kunnen worden gevormd: (i) benzhydryl-4-NITROBENZOAAT, die uit de reactie van p– nitrobenzoic zuur met de tussenliggende; Difenylmethaan-diazonium voortvloeit (ii) benzhydryl ethylether die wordt verkregen uit de reactie van het oplosmiddel, ethanol, met de Difenylmethaan-diazonium; en (iii)-stikstof. De productdistributie werd niet bestudeerd als het goed is gedocumenteerd in de literatuur; eerder wij onze aandacht gericht op de overdracht van technologie van de reactie van de batch op continue stroom13,14,15. Experimenteel werd het verdwijnen van de diphenyldiazomethane gecontroleerd. De reactie verloopt met een levendige kleur te veranderen, die visueel kan worden waargenomen door UV-Vis-spectroscopie. Dit blijkt uit het feit dat de diphenyldiazomethane een sterk paarse samengestelde overwegende dat alle andere producten uit de reactie kleurloos zijn. Dus de reactie kan worden visueel gecontroleerd op basis van kwalitatief en kwantitatief gevolgd door UV spectroscopie (dat wil zeggen de verdwijning van de difenyl Diazomethaan absorptie op 525 nm). Hierin, rapporteren we eerst de reactie van diphenyldiazomethane en p– nitrobenzoic in ethanol in batch als functie van de tijd. Anderzijds was de reactie met succes overgebracht en uitgevoerd in het glas stroom reactor. De voortgang van de reactie is geconstateerd door de controle van de verdwijning van diphenyldiazomethane met behulp van UV-spectroscopie (in batch en stroom modi).
Protocol
Representative Results
Discussion
Stroom chemie heeft opgedaan veel aandacht onlangs met een gemiddelde van ongeveer 1.500 publicaties over het onderwerp jaarlijks in onderzoeksgebieden van chemie (29%) en techniek (25%). Veel succesvolle processen zijn uitgevoerd in stroom. In veel gevallen, stroom chemie werd aangetoond om superieure prestaties voor veel toepassingen zoals de voorbereidingen van de farmaceutisch actieve ingrediënten30,31, natuurproducten32, batch tentoo…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
We bedank Corning voor het geschenk van de reactor van de stroom glas.
Materials
| Thermometer | HB-USA/ Enviro-safe | Any other instrument scientific company provider works | |
| Benzophenone hydrazone | Sigma-Aldrich | Store at 2-8 °C, 96% purity | |
| Activated MnO2 | Fluka | ≥ 90% purity, harmful if inhaled or swallowed. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Dibasic KH2PO4 | Sigma-Aldrich | Serious eye damage, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Dichloromethane (DCM) | Alfa Aesar | ≥ 99.7% purity, argon packed | |
| Rotovap | Büchi | accessory parts include Welch self-cleaning dry vacuum model 2027, and Neuberger KNP dry ice trap | |
| Bump trap | Chemglass | Any other instrument scientific company provider works | |
| Neutral Silica Gel (50-200 mM) | Acros Organic/ Sorbent Technology | Respiratory irritant if inhaled, refer to MSDS for more safety precautions | |
| Inert Argon Gas | Airgas | Always ensure proper regulator is in place before using | |
| Medium Porosity Sintered Funnel Glass Filter | Sigma-Aldrich | Any other instrument scientific company provider works | |
| Aluminum Foil | Reynolds Wrap | Any other company works. Used to prevent photolytic damage towards DDM | |
| Para-NO2 benzoic acid | Sigma-Aldrich | Skin contact irritant, eye irritant, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Pure ethyl alcohol (200 proof) | Sigma-Aldrich | ≥ 99.5% purity, anhydrous. Highly flammable | |
| Toluene | Sigma-Aldrich | ≥ 99.8% purity, anhydrous. Skin permeator, flammable | |
| Ortho-xylene | Sigma-Aldrich | 99% purity, anhydrous. Toxic to organs and CNS. Adhere to specifications dictated within MSDS | |
| Diphenyl diazo methane | Produced in-house | Respiratory irritant, refer to MSDS for more safety precautions | |
| Corning reactor | Corning Proprietary | Manufactured in 2009. model number MR 09-083-1A | |
| Stop watch | Traceable Calibration Control Company | Any other company that provides monitoring with laboratory grade accredidation works | |
| Analytical balance | Denver Instruments | Model M-2201, or any analytical balance that has sub-milligram capabilities | |
| Dram vials | VWR | 2 dram, 4 dram, and 6 dram vials | |
| Micropipettes | Eppendorf | 2-20 μL and 100-1000 μL micropipettes work | |
| Glass pipettes | VWR | Any other instrument scientific company provider works | |
| GC-MS | Shimadzu GC | Software associated: GC Real Time Analysis | |
| GC vials | VWR | Any other providing company works | |
| Beakers | Pyrex | 500 mL beakers | |
| Syringe pumps | Sigma Aldrich | Teledyne Isco Model 500D | |
| Relief valve | Swagelok | Spring loaded relieve valve | |
| One-way valves | Nupro | 10 psi grade | |
| Two-way straight valves | HiP | 15,000 psi grade |
References
- Jimenez-Gonzalez, C., et al. Engineering Research Areas for Sustainable Manufacturing: A Perspective from Pharmaceutical and Fine Chemicals Manufacturers. Org Process Res Dev. 15 (4), 900-911 (2011).
- Constable, D. J. C., et al. Key green chemistry research areas – a perspective from pharmaceutical manufacturers. Green Chem. 9 (5), 411-420 (2007).
- Plutschack, M. B., Pieber, B., Gilmore, K., Seeberger, P. H. The Hitchhiker’s Guide to Flow Chemistry. Chem Rev. , (2017).
- Dallinger, D., Kappe, C. O. Why flow means green – Evaluating the merits of continuous processing in the context of sustainability. Curr Opin Green Sustain Chem. 7, 6-12 (2017).
- Movsisyan, M., et al. Taming hazardous chemistry by continuous flow technology. Chem Soc Rev. 45 (18), 4892-4928 (2016).
- Hessel, V., Ley, S. V. Flow Chemistry in Europe. J Flow Chem. 6 (3), 135-135 (2016).
- Mascia, S., et al. End-to-End Continuous Manufacturing of Pharmaceuticals: Integrated Synthesis, Purification, and Final Dosage Formation. Angew Chem Int Edit. 52 (47), 12359-12363 (2013).
- Newman, S. G., Jensen, K. F. The role of flow in green chemistry and engineering. Green Chem. 15 (6), 1456-1472 (2013).
- Watts, P., Haswell, S. J. The application of micro reactors for organic synthesis. Chem Soc Rev. 34 (3), 235-246 (2005).
- Wiles, C., Watts, P. Continuous flow reactors: a perspective. Green Chem. 14 (1), 38-54 (2012).
- Roberge, D. M., et al. Microreactor technology and continuous processes in the fine chemical and pharmaceutical industry: Is the revolution underway. Org Process Res Dev. 12 (5), 905-910 (2008).
- Degennaro, L., Carlucci, C., De Angelis, S., Luisi, R. Flow Technology for Organometallic-Mediated Synthesis. J Flow Chem. 6 (3), 136-166 (2016).
- Roberts, J. D., Watanabe, W. The Kinetics and Mechanism of the Acid-Catalyzed Reaction of Diphenyldiazomethane with Ethyl Alcohol. J Am Chem Soc. 72 (11), 4869-4879 (1950).
- Roberts, J. D., Watanabe, W., Mcmahon, R. E. The Kinetics and Mechanism of the Reaction of Diphenyldiazomethane and Benzoic Acid in Ethanol. J Am Chem Soc. 73 (2), 760-765 (1951).
- Roberts, J. D., Watanabe, W., Mcmahon, R. E. The Kinetics and Mechanism of the Reaction of Diphenyldiazomethane with 2,4-Dinitrophenol in Ethanol. J Am Chem Soc. 73 (6), 2521-2523 (1951).
- Roberts, J. D., Regan, C. M. Kinetics and Some Hydrogen Isotope Effects of the Reaction of Diphenyldiazomethane with Acetic Acid in Ethanol. J Am Chem Soc. 74 (14), 3695-3696 (1952).
- Oferrall, R. A., Kwok, W. K., Miller, S. I. Medium Effects Isotope Rate Factors + Mechanism of Reaction of Diphenyldiazomethane with Carboxylic Acids in Solvents Ethanol + Toluene. J Am Chem Soc. 86 (24), 5553 (1964).
- Aldrich, S. . Material Safety Data Sheet: Benzophenone Hydrazone. 4.2, 3-6 (2014).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. . Material Safety Data Sheet: Manganese dioxide MSDS. , (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. . Material Safety Data Sheet: Potassium phosphate dibasic MSDS. , 1-5 (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. . Material Safety Data Sheet: Methylene Chloride MSDS. , 3-5 (2005).
- Smith, L. I., Howard, K. Diphenyldiazomethane. Org. Synth. 3 (351), (1955).
- Capot Chemical Co. . Material Safety Data Sheet, diphenyldiazomethane. 2017, (2010).
- Science Lab. . Material Safety Data Sheet: P-nitrobenzoic acid MSDS. , 3-5 (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. . Material Safety Data Sheet Ethyl Alcohol 200 proof MSDS. , (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. . Material Safety Data Sheet Toluene MSDS. , 4-5 (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. . Material Safety Data Sheet o-Xylene MSDS. , 3-5 (2005).
- Zheng, J., et al. Cross-Coupling between Difluorocarbene and Carbene-Derived Intermediates Generated from Diazocompounds for the Synthesis of gem-Difluoroolefins. Organic Letters. 17, 6150-6153 (2015).
- Reimlinger, H. 1,5-Dipolar cyclizations, I. Definition and contributions to the Imidazide/Tetrazole tautomerism. Chem. Ber. 103, 1900 (1970).
- Baumann, M., Garcia, A. M. R., Baxendale, I. R. Flow synthesis of ethyl isocyanoacetate enabling the telescoped synthesis of 1,2,4-triazoles and pyrrolo-[1,2-c] pyrimidines. Org Biomol Chem. 13 (14), 4231-4239 (2015).
- Baumann, M., Baxendale, I. R. The synthesis of active pharmaceutical ingredients (APIs) using continuous flow chemistry. Beilstein J Org Chem. 11, 1194-1219 (2015).
- Pastre, J. C., Browne, D. L., Ley, S. V. Flow chemistry syntheses of natural products. Chem Soc Rev. 42 (23), 8849-8869 (2013).
- Pirotte, G., et al. Continuous Flow Polymer Synthesis toward Reproducible Large-Scale Production for Efficient Bulk Heterojunction Organic Solar Cells. Chemsuschem. 8 (19), 3228-3233 (2015).
- Kumar, A., et al. Continuous-Flow Synthesis of Regioregular Poly(3-Hexylthiophene): Ultrafast Polymerization with High Throughput and Low Polydispersity Index. J Flow Chem. 4 (4), 206-210 (2014).
- Helgesen, M., et al. Making Ends Meet: Flow Synthesis as the Answer to Reproducible High-Performance Conjugated Polymers on the Scale that Roll-to-Roll Processing Demands. Adv Energy Mater. 5 (9), 1401996 (2015).
- Grenier, F., et al. Electroactive and Photoactive Poly[lsoindigo-alt-EDOT] Synthesized Using Direct (Hetero)Arylation Polymerization in Batch and in Continuous Flow. Chem Mater. 27 (6), 2137-2143 (2015).
- Pollet, P., et al. Production of (S)-1-Benzyl-3-diazo-2-oxopropylcarbamic Acid tert-Butyl Ester, a Diazoketone Pharmaceutical Intermediate, Employing a Small Scale Continuous Reactor. Ind Eng Chem Res. 48 (15), 7032-7036 (2009).
- Flack, K., et al. Al(OtBu)(3) as an Effective Catalyst for the Enhancement of Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV) Reductions. Org Process Res Dev. 16 (3), 1301-1306 (2012).
- Aponte-Guzman, J., et al. A Tandem, Bicatalytic Continuous Flow Cyclopropanation-Homo-Nazarov-Type Cyclization. Ind Eng Chem Res. 54 (39), 9550-9558 (2015).
- Liotta, C. L., et al. Synthetic Transformations Employing Continuous Flow. ACS- Fall 2013.Synthetic Transformations Employing Continuous Flow. , (2013).
