Un protocole permettant de mesurer la réactivité de Cue dans un modèle de Rat de cocaïne trouble

Trouble d’usage de cocaïne (CUD) suit une trajectoire d’auto-administration répétitif au cours de laquelle auparavant des stimuli neutres gagnent valeur d’encouragement¹. Réactivité de repère est la sensibilité aux signaux précédemment lié à l’expérience de la prise de drogue, et il joue un rôle important dans le désir humain^2,3,4,5. Le risque de progression de la CUD, mais aussi des rechutes au cours de l’abstinence, est censé être plus élevé pour les personnes qui expriment une sensibilité élevée aux indices associés aux drogues^6,7. Les contextes environnementaux (p. ex., personnes, bâtiments, genres musicaux) et discrètes stimuli associés aux drogues (p. ex., attirail) devient associés à la récompense de la cocaïne ; l’exposition à ces indices peut déclencher des changements dans la physiologie périphérique (p. ex., fréquence cardiaque, température cutanée et résistance de la peau), la plasticité du cerveau et cerveau connectivité fonctionnelle^{2,8,9 ,},¹⁰. En d’autres termes, la nouvelle exposition aux signaux liés à la cocaïne active circuits cortico-striataux limbique pour évoquer des réponses physiologiques et subjectives conditionnées qui animent l’appétence approche (recherche de drogues) comportement^{11,12 ,13,14,15}.

CUE réactivité mesurée à l’aide d’analyses d’imagerie cérébrale fonctionnelle est prédictive de la vulnérabilité de rechute chez les sujets atteints CUD¹⁶. Repère des mesures de réactivité dans les modèles de rongeurs servent comme une mesure de substitution pour les risques de rechute et peuvent être exploitées pour études translationnelles. Ainsi, une pharmacothérapie que diminue cue réactivité chez les rongeurs peut-être être reportés comme un traitement de prévention des rechutes dans des essais cliniques humains. Les modèles précliniques avec le nécessaire mérite translationnel et la validité prédictive sont particulièrement importants, puisqu’il n’y a actuellement aucun pharmacothérapies approuvé par la FDA pour la CUD¹⁷.

La procédure de l’auto-administration rongeur est l’étalon-or, translationnelle modèle avec validité prédictive pour la prise de drogue humaine¹⁸ et d’une importance cruciale pour comprendre la moléculaires et physiologiques processus CUD sous-jacent. Réponse de livraisonindépendant de la cocaïne entraîne des effets comportements, moléculaires et neurochimiques distincts par rapport à la réponse – expositiondépendant de la cocaïne ; e.g., réponse – livraison de cocaïneindépendant évoque significativement plus élevé de mortalité¹⁹. En outre, les conséquences neurochimiques d’abstinence de réponse –charge cocaïne auto-administration sont distinctes de celles déclenchées par l’abstinence de réponse –indépendant cocaïne livraison^{20, 21}. ainsi, les modèles CUD basés sur la réponse de livraisondépendant de la cocaïne sont des modèles translationnelles supérieures lors de l’évaluation repère réactivité et associé à des mécanismes d’action.

Dans le protocole décrit ci-dessous, cocaïne est livré par voie intraveineuse à travers un cathéter intra-jugulaire demeure. Toutefois, des méthodes alternatives d’administrer des médicaments par voie orale et par inhalation au ont été développées. Ce qui est important, rongeurs contrôlent la livraison de la drogue, analogue humain, par le biais de réponses opérante. Par conséquent, il y a concordance élevée entre médicaments administrés par les rongeurs et les humains²². La procédure d’auto-administration médicament préclinique ci-dessous emploie levier presser, renforcée par la délivrance de médicaments, de motiver les taux de réponse supérieurs à la maîtrise du véhicule. Comportements de recherche de drogue est formé par appariement des signaux initialement « neutres » (par exemple, une lumière de stimulation ou de ton et de l’environnement contextuel dans lequel cocaïne auto-administration se produit) avec infusion de cocaïne ; ces repères deviennent des motivations conditionnées (pour examen : Cunningham & Anastasio, 2014²³). Re-exposition subséquente à des stimulus associés à cocaïne déclenche des comportements de recherche de drogue dans les rongeurs (c’est-à-dire, tente de livrer la cocaïne par pression sur le levier actif précédemment), mais aussi soif et rechute dans la CUD sujets^{24, 25 , 26 , 27}.

En règle générale, les études précliniques de rongeurs des comportements de recherche de drogue suite à l’administration autonome de cocaïne utilisent rétablissement menée au sein de l’environnement associés aux drogues^28,29, de la formation et/ou de drogues extinction ^{30 , 31 , 32}. presses sur le levier actif auparavant, en l’absence de livraison de drogue et/ou cue, constituent généralement la mesure de remise en état après extinction^33,34,35. Au contraire, comportements de recherche de drogue de réactivité cue est évaluée suivant abstinence forcée sans extinction préalable formation^{28,36,37,38,39} .

Indicateurs et variables expérimentales ont été soigneusement choisis et validés pour disséquer les différents aspects de la neurobiologie du comportement de recherche de drogue et de rechute-like, et il est bien établi que les neuroadaptations diffèrent entre les modèles avec et sans extinction formation ^40,41,42,43. En outre, du point de vue traductionnel, formation extinction rongeurs n’est pas mis en miroir dans les milieux cliniques pour la CUD puisque les indices liés à la drogue comprennent des États d’humeur, des lieux et personnes⁴⁴; la combinaison unique de ces repères sont vraisemblablement pas disponibles dans un environnement clinique^45,46,47. Ainsi, le modèle de rongeur décrit ci-après agit mieux comparée à la condition humaine que la plupart des modèles actuellement disponibles.

Ce qui suit décrit une formation d’auto-administration de cocaïne validés, abstinence forcée et cue réactivité essai de protocole pour les rats. En bref, rats sont implantés avec des cathéters intra-jugulaires, entraînés à s’auto-administrer de cocaïne ou sérum physiologique via presse du levier « active », et réception du stimulus de cocaïne ou de sérum physiologique est jumelée avec discrets signaux son et lumière qui servent de motivations conditionnées. Après 14 jours d’auto-administration de la cocaïne, sont soumis des rats à 30 jours d’abstinence forcée et un test de réactivité ultérieure 60min cue sur quel levier de pressage est mesurée. Le test de réactivité cue est une mesure de substitution pour la vulnérabilité de rechute de cocaïne chez les humains.