Een Protocol voor het meten van Cue reactiviteit in een Rat Model van cocaïne gebruik wanorde

Cocaïne gebruik stoornis (CUD) volgt een traject van repetitieve zelfmedicatie tijdens die eerder neutraal prikkels stimulerende waarde^{1 krijgen}. Cue reactiviteit is de gevoeligheid voor signalen eerder verband houden met de ervaring van drugsgebruik, en het speelt een prominente rol in menselijke verlangen,^2,3,4,5. Het risico van progressie naar CUD, evenals herval tijdens onthouding, wordt beschouwd als hogere voor particulieren die hoge gevoeligheid voor drug-geassocieerde signalen^6,7kunnen uitdrukken. Zowel milieu contexten (b.v.mensen, gebouwen, muziekgenres) en discrete drug-geassocieerde stimuli (b.v., parafernalia) worden geassocieerd met de cocaïne beloning; blootstelling aan deze signalen kan leiden tot veranderingen in het perifere fysiologie (bijvoorbeeld, harttarief, huidtemperatuur en weerstand van de huid), plasticiteit van de hersenen en hersenen functionele connectiviteit^{2,8,9 ,10}. Met andere woorden, activeert re-blootstelling aan cocaïne-geassocieerde signalen limbische corticostriatale circuits om op te roepen van geconditioneerde fysiologische en subjectieve reacties die appetitive aanpak (drug-zoekende) gedrag^{11,12 rijden ,13,14,15}.

Cue reactiviteit gemeten met functionele brain imaging analyses is voorspellend voor herval beveiligingslek bij patiënten met CUD¹⁶. Cue reactiviteit metingen in knaagdier modellen dienen als een surrogaat maatstaf voor terugval risico en kan worden misbruikt voor translationeel onderzoek. Dus, een farmacotherapie dat dalingen cue reactiviteit in knaagdieren kan worden overgedragen als de behandeling van een recidief-preventie in menselijke klinische proeven. Preklinische modellen met de nodige translationeel verdienste en predictieve validiteit zijn bijzonder belangrijk, aangezien er momenteel geen FDA-goedgekeurde farmacotherapieën voor CUD¹⁷.

De knaagdieren zelfbestuur procedure is de gouden standaard, translationeel model met predictieve validiteit voor menselijke drugsgebruik¹⁸ en cruciaal voor het begrip van de moleculaire en fysiologische processen onderliggende CUD. Reactie –onafhankelijke levering van cocaïne resulteert in verschillende gedrags, moleculaire en neurochemical effecten ten opzichte van de reactie –afhankelijke cocaïne blootstelling; bijv., reactie –onafhankelijke cocaïne levering roept aanzienlijk hogere sterfte¹⁹. Bovendien, de neurochemical gevolgen van onthouding van reactie –afhankelijke cocaïne zelfbestuur staan los van die veroorzaakt door onthouding van reactie –onafhankelijke cocaïne levering^{20, 21}. dus, CUD modellen gebaseerd op reactie –afhankelijke levering van cocaïne zijn superieure translationeel modellen bij de beoordeling van cue reactiviteit en bijbehorende mechanismen van actie.

In het protocol zoals hieronder beschreven, wordt cocaïne geleverd intraveneus via een inwonende intra jugular katheter. Echter, alternatieve methoden voor zelftoediening drug via orale en inhalatie routes hebben ontwikkeld. Bovenal bepalen knaagdieren levering van de drug, analoog mens, door middel van operante antwoorden. Daarom is er hoge concordantie tussen drugs zelf beheerd door knaagdieren en de mens²². De preklinische drug zelfbestuur onderstaande procedure maakt gebruik van hefboom te drukken, versterkt door de levering van de drug, te motiveren hoger dan voertuig controle berekening van responsrates. Drug-seeking gedrag wordt getraind door oorspronkelijk “neutrale” signalen (b.v.een stimulans-licht of Toon en de contextuele omgeving welke cocaïne zelfbestuur plaatsvindt) in paren rangschikken met cocaïne infusie; deze signalen worden geconditioneerde reinforcers (voor revisie: Cunningham & Anastasio, 2014-²³). Latere re-blootstelling aan cocaïne-geassocieerde signalen triggers drug-seeking gedrag in knaagdieren (dat wil zeggen, proberen af te leveren van cocaïne door te drukken op de eerder-actieve hendel) evenals verlangen en herval in CUD onderwerpen^{24, 25 , 26 , 27}.

Typisch, preklinische knaagdier studies van de drug-seeking gedrag na cocaïne zelfbestuur gebruiken uitsterven opleiding en/of drug herstel uitgevoerd binnen de drug-geassocieerde milieu^{28,29, 30 , 31 , 32}. persen op de eerder-actieve hendel, bij gebrek aan drugs en/of cue levering, doorgaans vormen de maatregel van uitsterven^33,34,35na herplaatsing. Integendeel, is cue reactiviteit drug-seeking gedrag beoordeeld volgende gedwongen onthouding zonder voorafgaande uitsterven opleiding^{28,36,37,38,39} .

Resultaat maatregelen en experimentele variabelen zijn zorgvuldig gekozen en gevalideerd om het ontleden van verschillende aspecten van de neurobiologie van drug-zoekende en herval-achtig gedrag, en het is reeds lang gevestigde dat neuroadaptations tussen de modellen met verschillen en zonder uitsterven opleiding ^40,41,42,43. Bovendien, vanuit het oogpunt van translationeel knaagdier uitsterven opleiding wordt niet weerspiegeld in klinische instellingen voor CUD aangezien drugsgerelateerde signalen humeur Staten, plaatsen en mensen^{44 zijn}; de unieke combinatie van deze signalen zijn waarschijnlijk niet beschikbaar in een klinische omgeving^45,46,47. Dus, het knaagdier model hierin beschreven fungeert als een betere parallel aan de menselijke conditie dan veel van de momenteel beschikbare modellen.

De volgende tabel ziet u een gevalideerde cocaïne zelfbestuur training, gedwongen onthouding en cue reactiviteit test protocol voor ratten. Kort, ratten zijn geïmplanteerd met intra jugular katheters, opgeleid om de zelftoediening van cocaïne of zoutoplossing via ‘actief’ hefboom pers, en na ontvangst van de prikkel cocaïne of zoutoplossing discrete signalen voor licht en geluid, die als geconditioneerde reinforcers dienen is gekoppeld. Na 14 dagen van cocaïne zelfbestuur, ratten zijn onderworpen aan 30 dagen na de gedwongen onthouding en een daaropvolgende 60-min cue reactiviteit test in welke hefboom te drukken wordt gemeten. De cue reactiviteit test is een surrogaat maatstaf voor cocaïne herval beveiligingslek bij de mens.