Preparação e Avaliação de^99m Tc-rotulados tridentadas Quelatos de Pré-alvo Usando Bioorthogonal Química

^99m Tc continua a ser o radioisótopo dominante usada na medicina nuclear de diagnóstico, com mais de 50 milhões de procedimentos de imagem realizados por ano em todo o mundo ^{1, 2, 3.} A maioria dos ^99m agentes Tc utilizadas clinicamente são do tipo de perfusão radiofármacos. Há um número limitado de compostos-alvo de forma activa em que ^{o 99mTc} é dirigido para se ligar a um biomarcador específico através da ligação a uma construção de direccionamento. A criação de ^99m alvo radiofármacos Tc é frequentemente prejudicado pela influência de ^99m de complexos de Tc-ligando sobre a capacidade da molécula de direccionamento para ligar o biomarcador de interesse, ou os isótopos de meia-vida não é suficiente para utilização com biomoléculas peso molecular mais elevado tais como anticorpos. O último requer tipicamente vários dias antes de as imagens são adquiridas para que a biomolécula para limpar a partir de não-alvo tiss ues. Pré-segmentação oferece uma abordagem alternativa para superar esses desafios.

Pré-segmentação combinada com a química bioorthogonal tem demonstrado ser uma forma eficaz de desenvolver novas sondas imagem molecular para ambos fluorescência e radio-imagiologia ^{4, 5, 6, 7, 8.} A reacção inversa de electrões demanda de Diels-Alder (IEDDA) entre derivados -cicloocteno trans (TCO) 1,2,4,5-tetrazina (Tz) e, como se mostra na Figura 1, tem sido demonstrado ser particularmente eficaz ^6. A reação IEDDA com estes componentes podem apresentar cinética rápida na PBS (k ₂ ≈ 6.000 M ^-1 s ^-1) e alta seletividade, sendo ideal para aplicações in vivo pré-segmentação ^{9, 10.}

e_content "> A abordagem mais comum utilizado envolve a administração de um vector de TCO-derivado de segmentação e depois de um período de atraso suficiente, uma tetrazina radiomarcado é administrado. tetrazinas marcados radioactivamente com base em ¹¹ C, ¹⁸ F, ⁶⁴ Cu, ⁸⁹ Zr, e ¹¹¹ no foram relataram ^{11, 12, 13, 14, 15.} em contraste, há apenas um relatório de um ^{marcado com 99m} Tc Tz, o qual foi preparado usando um tipo de ligando HYNIC requerendo o uso de co-ligandos para prevenir a ligação e degradação de proteínas in vivo ^16. Como alternativa, relatamos aqui a síntese de ^99m Tc (I) marcado tetrazinas usando uma família de ligandos que formam complexos estáveis com um tridentados ^[99mTc (CO) _3] ⁺ núcleo.

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Figura 1: A reacção IEDDA bioorthogonal entre tetrazina e -cicloocteno trans. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

A família de ligandos preparados contêm quelatos tridentados que variam em polaridade e da natureza do grupo de ligação entre a região de ligação do metal e a Tz (Figura 2). O objetivo foi identificar a ^99m Tc-tetrazina construir que poderiam efetivamente localizar e reagir com os locais TCO marcados in vivo e rapidamente claro, não ligadas, a fim de produzir alta meta-se não-alvo rácios. Para testar os ligandos, um TCO-derivado de um bisfosfonato (TCO-PA) foi utilizado ^17. Nós mostramos anteriormente que TCO-BP localiza a áreas do metabolismo ósseo activo e pode reagir comtetrazinas radiomarcados in vivo ^18. É um reagente conveniente para testar novas tetrazinas, porque ele pode ser preparado num único passo e experiências podem ser realizadas em ratinhos normais onde a localização ocorre principalmente nas articulações (joelhos e ombros).