Модификация и Функционализация гуанидина группы, изготовленные на предвестников

Среди наиболее распространенных фармакофорных групп в природных лигандов представляет собой гуанидина группу, которая участвует в множественных взаимодействий ^{1, 2.} Например, она служит в качестве потенциального четырехкратным донора водорода при взаимодействии водородной связи и участвует в электростатических взаимодействиях, такие как солевые мостики или катион-π взаимодействий. В медицинской химии, эта группа часто встречаются в лекарственных препаратах и лекарственных средств – кандидатах ^4, хотя и очень часто , как гуанидин миметики ^{5, 6.} Причиной развития гуанидина миметиков является удаление повсеместной, положительно заряженного гуанидина группы, а также регулировка липофильности лиганда. В пептидных лигандов, единственный гуанидина, содержащий группу-аминокислота представляет собой аргинин, который, следовательно, часто встречается в биоактивного области пептидных лигандов.

Очень прominent примером для аргинин-содержащий лиганд семейства является подсемейство из RGD-связывающих интегринов. В общем, интегрины являются классом рецепторов клеточной адгезии, которые принимают более важные функции во всех высших организмов. Некоторые из этих функций включают клеточную адгезию, миграцию и выживание клеток. Таким образом, они также участвуют в патологических признаков, таких как рак и фиброз. Интегрины представляют собой трансмембранные белки гетеродимерных, состоящие из альфа- и бета-субъединицы, которые образуют 24 известных в настоящее время интегрина подтипов; 8 из них признают последовательность трипептида Arg-Gly-Asp (RGD) = в их лигандов ^7. Область связывания расположена на границе между этими двумя подтипами во внеклеточной части, так называемого интегрина головной группы ^8. РГД признана двух общих взаимодействий: металл-ион-зависимой адгезии сайта (MIDAS) область, которая находится в бета-субъединицы, и который связывает карбоновую кислоту в лигандов (боковые чав АСП); и гуанидин группа лигандов, которая находится в альфа-субъединицы. Большинство интегринов подтипов неразборчивы и разделяют по крайней мере часть их естественного внеклеточного матрикса (ЕСМ) лигандами ^9. Таким образом, для развития искусственных интегрина лигандов, основное внимание, помимо высокой аффинности связывания, подтип селективности. Недавно мы смогли раскрыть ключевой элемент для генерации подтипа селективных лигандов: в группу гуанидина. Через различных модификаций, biselective лиганды αv- и а5-содержащие интегрин подтипов может быть превращена в селективные соединения путем простых модификаций на гуанидин группы, которые затем могут различать различные α-субъединиц ^10.

В кармане αv, группа гуанидин взаимодействует бок о бидентатном через солевой мостик с Asp218 ^{11, 12.} Это взаимодействие стакже наблюдается в α5β1 (здесь, с Asp227 в а5), но , кроме того, там наблюдается ¹³ конечный на взаимодействии группы гуанидина с остатком Gln (Gln221). Таким образом, мы модифицировали группу гуанидина в двух противоположных направлениях: в одном случае, путем блокирования бок о взаимодействии с метилирования N _б группы гуанидина, и в другом случае, с метилирования гуанидин N _со, блокируя взаимодействие с торца. Удивительно, но эта небольшая модификация привела к полному смещению селективности в лигандах. В дополнении к алкилированию, новый метод функционализации был введен в данной публикации. Классический метод функционализации для этого типа pentapeptidic лиганда через боковой цепи сопряжения аминокислоты не участвуют в связывании (например, К в с (RGDfK)) ^{14, 15.} Вот,мы покажем, что функционализации также возможны путем модификации гуанидина – которая имеет решающее значение для связывания – с ацил или алкилированным линкером. Положительный заряд , что имеет важное значение для связывания сохраняется, и модели показывают , что длинные точки цепи из кармана связывания, обеспечивая тем самое идеальную возможность для крепления дополнительных линкеров и маркировка единиц (например, флуоресцентная метка или хелатор для молекулярного томография).

В этой работе, мы сосредоточиться на препаративных шагов для модификации группы гуанидина в аргинин-содержащих лигандов. Это предполагает синтез N _со | -methylated видов, а также гуанидины с более длинными единицами компоновщика. Различные модификации включают ацильные и алкильные группы.