4 치환 된 퀴나 졸린 파생 상품의 손쉬운 준비
Summary
A protocol for facile preparation of 4-substituted quinazoline derivatives from 2-aminobenzophenones, thiourea and dimethyl sulfoxide is presented.
Abstract
디메틸 설폭 사이드 (DMSO)의 존재 하에서 치환 된 2- aminobenzophenones 및 티오 우레아와 반응으로부터 4- 치환 퀴나 졸린 유도체를 직접 제조하는 매우 간단한 방법이이 논문에보고했다. 황화수소 수득 DMSO 반응 동안이 티오 우레아 2- 아미노 벤조 페논으로 전 반응하여 4- phenylquinazolin -2 (1H) – 이민 중간체를 형성하는 카보 다이이 미드와 황화수소를 형성하도록 열분해를 겪게되는 독특한 상보 반응 시스템 메탄 또는 다음 상보 환원제로서 기능 -4- 페닐 -1,2- 디 히드로 피리딘 -2- 아민으로 -4- phenylquinazolin -2 (1H) – 이민 중간 줄이는 다른 황 함유 분자. 이어서, 4- 페닐 -1,2- 디 히드로 피리딘 -2- 아민 암모니아의 제거는, 퀴나 졸린 유도체의 치환 제공한다. GC / MS에 의해 모니터링되는 본 반응은 일반적으로 2- 아미노 벤조 페논으로부터 발생하는 단일 제품으로 퀴나 졸린 유도체 준다등 디메틸 디설파이드, 디메틸 설파이드, 반응은 일반적으로 작은 규모의 160 ºC에서 4-6 시간에 완료되지만 대규모로 수행시기를 24 시간을 지속 할 수있다 등의 황 함유 분자의 소량과 함께 분석. 반응 생성물을 용이하게 칼럼 크로마토 그래피, 박층 크로마토 그래피에 이어 물로 세척 DMSO에 의해 정제 할 수있다.
Introduction
치환 quinazolines은 헤테로 사이클의 독특한 형태로, 그 중에서도 항생제, 항우울제 1, 2 항염증제, 3,4- 항 고혈압, 항 말라리아 3, 5, 항 종양, 6 포함한 생물학적 활성의 다양한 공지 된 . 메티 실린 내성 황색 포도상 구균에 대한 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 티로신 키나아제 억제제, 8 CNS 억제제, (9) 항생제로 인식 한 항 plasmodial 활성 7 이상, 4 치환 quinazolines 예 4 아릴 quinazolines, 무엇 구균과 반코마이신 내성 장구균의 패 칼리스. (10) 때문에 생물학적 활성의 넓은 스펙트럼은 대체 quinazolines을위한 합성 방법은 크게 탐험되었습니다. 예를 들어, 25 개 이상의 합성 방법이 이미 4 phenylquinazolines의 제조에보고되어있다. (11) 담당자resentative 방법은 삼 불화 붕소 에테 레이트의 존재하에 2- aminobenzophenones 4-phenylquinazolines의 형성 및 포름 아미드 등 (BF 3 ·을 잇 2 O) (12) 또는 포름산, 13 urotropine 및 에틸 브로 모 아세테이트와 2- aminobenzophenones의 반응으로부터, (14) 또는 산화제의 존재하에 알데히드 및 아세트산 암모늄과 반응. 15
수분 민감성 시약을 사용하여 상기 반응에서 상이한 (예를 들면, BF 3 · 엣 2 O) 또는 고가의 시약 (예컨대, urotropine 및 에틸 브로 모 아세테이트) 쉽게 디메틸 술폭 시드 4- phenylquinazolines 대응로 -2- aminobenzophenones 변환 할 수 손쉬운 방법 ( 티오 우레아의 존재하에 DMSO)를 탐색하고있다. 이 반응 광범위 역학적 연구는 티오는 카르 보디이 미드를 형성하도록 열분해 겪게되는 상보 반응임을 나타낸다DMSO가 사용되는 동안 카르 보디이 미드, 2- 아미노 벤조 페논 반응 황화수소는 4 phenylquinazolin -2 (1H) – 이민 중간체 형성뿐만 아니라, 용매뿐만 아니라 생성하는 시약으로서 황 함유가 수소와 반응 할 때 시약을 줄이는 황화 (또한 티오에서 발생). 이어서, 황 – 함유 환원제가 감소 -4- phenylquinazolin -2- (1H) – 4 phenylquinazoline를 형성하는 암모니아의 제거를 거쳐 -4- 페닐 -1,2- 디 히드로 피리딘 -2- 아민을 형성 – 이민 중간체. 이 반응은 통상적으로 135-160 ° C의 온도에서 수행하고, 핫 플레이트상에서 쉽게 또는 마이크로파 조사 하에서 전통적인 오일 배스에 가열에 의해 수행 될 수있다. 이 반응은 일반적으로 아래의도 1에 도시되어있다.
그림 1 : 2- 아미노 벤조 페논 사이의 일반적인 반응DMSO에 티오. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
Protocol
Representative Results
Discussion
생성물의 분자량은 단 (도 3 및도 4에 도시 된 바와 같이)을 출발 물질의에 대하여 9 증가함에 따라 (도 2에 도시 된 바와 같이)이 깨끗하게 반응 초기에 매우 흥미로운 나타난다. 탄소의 원자량이 첨부 된 수소 원자 (들)이 포함되지 않은 경우 (12)가 매우 높다, 분자에 하나의 탄소 원자의 도입은 적어도 (12)에 의해 분자량을 증가 때문에이 불가능 들린다. 따라?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
The financial support from the National Science Foundation (NSF, grant number 0958901), the Robert Welch Foundation (Welch departmental grant BC-0022 and the Principal Investigator grant BC-1586), and the University of Houston-Clear Lake (FRSF grant) are greatly appreciated.
Materials
| 2-Aminobenzophenone | Alfa Aesar | A12580 | 98% purity, with tiny impurity as seen on Figure 1(A) in the manuscript. |
| Thiourea | Acros | 138910010 | 1 KG package, 99%, extra pure |
| Dimethyl Sulfoxide | Acros | 326880010 | Methyl sulfoxide, 99.7+%, Extra Dry, AcroSeal® |
| N,N-Dimethylformamide | Acros | 348430010 | N,N-Dimethylformamide, 99.8%, Extra Dry over Molecular Sieve, AcroSeal® |
| Ethyl Acetate | Acros | 610170040 | Ethyl acetate, used as solvent for GC/MS analysis |
| Preparative TLC plate | Sigma-Aldrich | Z740216 SIGMA | PTLC (Preparative TLC) Glass Plates from EMD/Merck KGaA |
| Rotavapor | Buchi | Rotavapor R-205 | Use to dry solvent |
| Microwave Reactor | Biotage | Initiator+ | Use to carry out chemical reaction under microwave irradiation |
| Hotplate | IKA | RCT basic | use to carry out thermal chemical reaction |
References
- Kamal, A., Reddy, K. L., Devaiah, V., Shankaraiah, N., Rao, M. V. Recent Advances in the Solid-Phase Combinatorial Synthetic Strategies for the Quinoxaline, Quinazoline and Benzimidazole Based Privileged Structures. Mini-Rev. Med. Chem. 6 (1), 71-89 (2006).
- Spirkova, K., Stankovsky, S. Some Tricyclic Annelated Quinazolines. Khim. Geterotsikl. Soedin. (10), 1388-1389 (1995).
- Connolly, D. J., Cusack, D., O’Sullivan, T. P., Guiry, P. J. Synthesis of Quinazolinones and Quinazolines. Tetrahedron. 61 (43), 10153-10202 (2005).
- Baba, A., et al. Studies on Disease-Modifying Antirheumatic Drugs: Synthesis of Novel Quinoline and Quinazoline Derivatives and Their Anti-Inflammatory Effect. J. Med. Chem. 39 (26), 5176-5182 (1996).
- Gama, Y., Shibuya, I., Simizu, M. Novel and Efficient Synthesis of 4-Dimethylamino-2-Glycosylaminoquinazolines by Cyclodesulfurization of Glycosyl Thioureas with Dimethylcyanamide. Chem. Pharm. Bull. 50 (11), 1517-1519 (2002).
- Wakeling, A. E., et al. Specific Inhibition of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase by 4-Anilinoquinazolines. Breast Cancer Res Treat. 38 (1), 67-73 (1996).
- Verhaeghe, P., et al. Synthesis and Antiplasmodial Activity of New 4-Aryl-2-Trichloromethylquinazolines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (1), 396-401 (2008).
- Kitano, Y., Suzuki, T., Kawahara, E., Yamazaki, T. Synthesis and Inhibitory Activity of 4-Alkynyl and 4-Alkenylquinazolines: Identification of New Scaffolds for Potent Egfr Tyrosine Kinase Inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 17 (21), 5863-5867 (2007).
- Goel, R. K., Kumar, V., Mahajan, M. P. Quinazolines Revisited: Search for Novel Anxiolytic and Gabaergic Agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (8), 2145-2148 (2005).
- Parhi, A. K., et al. Antibacterial Activity of Quinoxalines, Quinazolines, and 1,5-Naphthyridines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 23 (17), 4968-4974 (2013).
- Brown, D. J. . Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 55: Quinazolines, Supplement I. , (1996).
- Yang, C. -. H., et al. Color Tuning of Iridium Complexes for Organic Light-Emitting Diodes: The Electronegative Effect and -Conjugation Effect. J. Organomet. Chem. 691 (12), 2767-2773 (2006).
- Byford, A., Goadby, P., Hooper, M., Kamath, H. V., Kulkarni, S. N. O-Aminophenyl Alkyl/Aralkyl Ketones and Their Derivatives. Part V. An Efficient Synthetic Route to Some Biologically Active 4-Substituted Quinazolines. Ind. J. Chem. B. 27 (4), 396-397 (1988).
- Blazevic, N., Oklobdzija, M., Sunjic, V., Kajfez, F., Kolbah, D. New Ring Closures of Quinazoline Derivatives by Hexamine. Acta Pharmaceut. Jugo. 25 (4), 223-230 (1975).
- Panja, S. K., Saha, S. Recyclable, Magnetic Ionic Liquid Bmim[Fecl4]-Catalyzed, Multicomponent, Solvent-Free, Green Synthesis of Quinazolines. RSC Adv. 3 (34), 14495-14500 (2013).
- Wang, Z. D., Eilander, J., Yoshida, M., Wang, T. Mechanistic Study of a Complementary Reaction System That Easily Affords Quinazoline and Perimidine Derivatives. Eur. J. Org. Chem. (34), 7664-7674 (2014).
- Wang, D. Z., Yoshida, M., George, B. Theoretical Study on the Thermal Decomposition of Thiourea. Comput. Theoret. Chem. 1017, 91-98 (2013).
- Zhang, P., et al. Inhibitory Effect of Hydrogen Sulfide on Ozone-Induced Airway Inflammation, Oxidative Stress, and Bronchial Hyperresponsiveness. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 52 (1), 129-137 (2015).
- Yan, J., et al. One-Pot Synthesis of Cdxzn1-Xs-Reduced Graphene Oxide Nanocomposites with Improved Photoelectrochemical Performance for Selective Determination of Cu2+. RSC Adv. 3 (34), 14451-14457 (2013).
- Keith, J. D., Pacey, G. E., Cotruvo, J. A., Gordon, G. Experimental Results from the Reaction of Bromate Ion with Synthetic and Real Gastric Juices. Toxicology. 221 (2-3), 225-228 (2006).
- Timchenko, V. P., Novozhilov, A. L., Slepysheva, O. A. Kinetics of Thermal Decomposition of Thiourea. Russ. J. Gen. Chem. 74 (7), 1046-1050 (2004).
- Wang, S., Gao, Q., Wang, J. Thermodynamic Analysis of Decomposition of Thiourea and Thiourea Oxides. J. Phys. Chem. B. 109 (36), 17281-17289 (2005).
