במודל עכבר של מתח הבס חברתי Subchronic והקל להבנת גירעונות התנהגותיים ופיסיולוגיים הנגרם על-מתח
Summary
כאן, שיטות לפיתוח מודל עכבר של מתח תבוסה החברתית subchronic והקל מתוארות ושימוש כדי לחקור את התכונות פתוגניים של דיכאון כולל hyperphagia- וסימפטומים כמו polydipsia-הבאים עלייה במשקל גוף.
Abstract
Stressful life events often increase the incidence of depression in humans. To study the mechanisms of depression, the development of animal models of depression is essential. Because there are several types of depression, various animal models are needed for a deeper understanding of the disorder. Previously, a mouse model of subchronic and mild social defeat stress (sCSDS) using a modified chronic social defeat stress (CSDS) paradigm was established. In the paradigm, to reduce physical injuries from aggressors, the duration of physical contact between the aggressor and a subordinate was reduced compared to in the original CSDS paradigm. sCSDS mice showed increased body weight gain, food intake, and water intake during the stress period, and their social behaviors were suppressed after the stress period. In terms of the face validity of the stress-induced overeating and overdrinking following the increased body weight gain, the sCSDS mice may show some features related to atypical depression in humans. Thus, a mouse model of sCSDS may be useful for studying the pathogenic mechanisms underlying depression. This protocol will help establish the sCSDS mouse model, especially for studying the mechanisms underlying stress-induced weight gain and polydipsia- and hyperphagia-like symptoms.
Introduction
מיני אירועים מלחיצים רבים מתרחשים לאורך חייהם של בני אדם. לחץ מוגזם לעתים קרובות מוביל לתוצאות פיסיולוגיות מזיקות בבני אדם ובעלי חיים. בבני אדם, אירועים מלחיצים הם גורמי סיכון עיקריים למזרז הפרעות פסיכיאטריות כמו דיכאון 1. נטל עולמי של מחקר הצביע על כך שמחלת דיכאון הוא אחת מהפרעות ההשבתה ביותר במונחים של שנים מותאמות נכות חיים (DALYs) ושנים חיו עם נכות 2. בנוסף, הדיכאון מהווה השיעור הגבוה ביותר של DALYs התאבדות 3. אנשים הסובלים מדיכאון מתקשים לנהל את חייהם, וכתוצאה מכך, את איכות חייהם לעתים קרובות מחמירה. לכן, יש צורך חזק כדי לפתח תרופות יעילות לשיפור איכות החיים בחולים אלו.
מחקרים רבים שבוצעו על הפרעות דיכאון, וחשפו כי התרומה הגנטית למחלה susceptibility הוא כ 30-40%, שמוסברת על ידי ההשפעות של לוקוסים מרובים אפקטים קטנים 4. בגלל המנגנונים פתוגניים המורכבים שבבסיס דיכאון, אטיולוגיה מפורטת של המחלה נותרת חמקמקה. דיווחים קליניים מצביעים על כך שיש תת-סוגים של דיכאון, כמו דיכאון מלנכולי ולא טיפוסי 5, אשר מראה מופחת והגדילו את משקל גוף, בהתאמה 6. למרות ש25-30% ו15-30% מהחולים עם דיכאון מייצגים תכונות מלנכולי ולא טיפוסיות טהורות, בהתאמה, רובם יש תכונות מעורבות של שני תת 7. לכן, יש דיכאון במגוון רחב של סימפטומים. כדי למצוא סמנים ביולוגיים ולפתח תרופה אובייקטיבית לסוגים השונים של דיכאון בבני אדם, חשוב להקים כמה מודלים של בעלי חיים שונים של דיכאון 8.
מודלים של בעלי חיים של דיכאון הוקמו באמצעות כמה גישות לרבות למדוחוסר אונים, מתח מתון צפוי כרוני, ולחץ חברתי תבוסה כרונית (CSDs) 9-12. טויודה ועמיתים הוקמו המודלים CSDs של חולדות ועכברים 13-17 על מנת להבהיר את חילוף החומרים והתנהגויות שקשורות לדיכאון. בהתחשב בכך שמודלים של בעלי החיים של דיכאון מוערכים על ידי פניה תוקף 18, ההקשר שבו המודל שנקבע הוא חשוב. יתר על כן, זהב ואח '. 19 דיווחו שיטות ליצירת עכברי CSDs בפירוט. זה ידוע שהגירעונות בהתנהגות חברתית של עכברי CSDs ניתן לשחזר על ידי טיפול כרוני, אבל לא על ידי טיפול אקוטי, עם תרופות נוגדות דיכאון, ושהם חולקים סימפטומים דומים לאלו בחולים עם דיכאון במונחים של הרגולציה של neurotrophic נגזר המוח גורם 6.
גוטו et al. 13 פיתחו את לחץ התבוסה החברתית subchronic וקל מודל עכבר (sCSDS) בעבר על-ידי שינוי השיטותשל et al זהב. 19. SCSDS העכברים להראות תסמיני polydipsia- וכמו hyperphagia-הבאים רווחים במשקל גוף ותכולת מים בגוף גדל 13. בדוח זה, הפרוטוקול להקמת מודל עכבר sCSDS מסופק ואנו דנים את התועלת של מודל זה.
Protocol
Representative Results
Discussion
היו הבדלים מובהקים במשקל גוף בין עכברי sCSDS והעכברים CSDs נתון לפרוטוקול CSDs הסטנדרטי (5 עד 10 דקות של מגע פיזי עם תוקפים ליום) 19. SCSDS העכברים הראו עליית BWG בתקופת הלחץ, ואילו עכברי CSDs סטנדרטיים הראו ירידה במשקל גוף במהלך תקופת הלחץ 21,22,23. יש הבדל מהותי בין שני הפרו?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
המחברים מודים בני הזוג. קנטר Nagaoka (אוניברסיטת טוקיו החקלאות והטכנולוגיה) וWataru Iio (איבראקי) לדיון מועיל. מחקר זה נתמך בחלקו על ידי שיתוף הפעולה בין אוניברסיטת איבראקי חקלאות ומדע הרפואה (IUCAM) (MEXT, יפן) ופרויקט המחקר על הפיתוח של מוצרי חקלאות ומזון עם יתרונות קידום בריאות (Naro) (MAFF, יפן) .
Materials
| single cage | Charles River Laboratories Japan | width [W] × depth [D] × height [H] = 143 × 293 × 148 mm | |
| M cage | Natsume Seisakusho | W × D × H = 220 × 320 × 135 mm | |
| Whiteflake | Charles River Laboratories Japan | Wood-shaving chips made from spruce trees | |
| AIN-93G | Oriental Yeast | purified-diet food pellets | |
| Kimtowel | Nippon Paper Crecia Co. | Paper towels | |
| open-field arena | O’Hara & Co. | made of gray polyvinylchloride |
References
- Heim, C., Binder, E. B. Current research trends in early life stress and depression: Review of human studies on sensitive periods, gene-environment interactions, and epigenetics. Exp. Neurol. 233 (1), 102-111 (2012).
- Whiteford, H. A., et al. Global burden of disease attributable to mental and substance use disorders: findings from the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 382 (9904), 1575-1586 (2013).
- Ferrari, A. J., et al. The Burden Attributable to Mental and Substance Use Disorders as Risk Factors for Suicide: Findings from the Global Burden of Disease Study 2010. PLoS ONE. 9 (4), e91936 (2014).
- Flint, J., Kendler, K. S. The genetics of major depression. Neuron. 81 (3), 484-503 (2014).
- Nestler, E. J., et al. Neurobiology of Depression. Neuron. 34 (1), 13-25 (2002).
- Gold, P. W., Chrousos, G. P. Organization of the stress system and its dysregulation in melancholic and atypical depression: high vs low CRH/NE states. Mol. Psychiatry. 7 (3), 254-275 (2002).
- O’Keane, V., Frodl, T., Dinan, T. G. A review of atypical depression in relation to the course of depression and changes in HPA axis organization. Psychoneuroendocrinology. 37 (10), 1589-1599 (2012).
- Nestler, E. J., Hyman, S. E. Animal models of neuropsychiatric disorders. Nat. Neurosci. 13 (10), 1161-1169 (2010).
- Katz, R. J. Animal models and human depressive disorders. Neurosci. Biobehav. Rev. 5 (2), 231-246 (1981).
- Krishnan, V., Nestler, E. J. Animal models of depression: molecular perspectives. Curr. Top. Behav. Neurosci. 7, 121-147 (2011).
- Kudryavtseva, N. N., Bakshtanovskaya, I. V., Koryakina, L. A. Social model of depression in mice of C57BL/6J strain. Pharmacol. Biochem. Behav. 38 (2), 315-320 (1991).
- Miczek, K. A., Yap, J. J., Covington, H. E. Social stress, therapeutics and drug abuse: preclinical models of escalated and depressed intake. Pharmacol. Ther. 120 (2), 102-128 (2008).
- Goto, T., et al. Subchronic and mild social defeat stress accelerates food intake and body weight gain with polydipsia-like features in mice. Behav. Brain Res. 270, 339-348 (2014).
- Goto, T., Kubota, Y., Toyoda, A. Plasma and Liver Metabolic Profiles in Mice Subjected to Subchronic and Mild Social Defeat Stress. J. Proteome Res. , (2014).
- Iio, W., Matsukawa, N., Tsukahara, T., Kohari, D., Toyoda, A. Effects of chronic social defeat stress on MAP kinase cascade. Neurosci. Lett. 504 (3), 281-284 (2011).
- Iio, W., et al. Effects of chronic social defeat stress on peripheral leptin and its hypothalamic actions. BMC Neurosci. 15 (72), (2014).
- Iio, W., et al. Anorexic behavior and elevation of hypothalamic malonyl-CoA in socially defeated rats. Biochem. Biophys. Res. Commun. 421 (2), 301-304 (2012).
- Crawley, J. N. . What’s Wrong With My Mouse?: Behavioral Phenotyping of Transgenic and Knockout Mice. , 978-970 (2007).
- Golden, S. A., Covington, H. E., Berton, O., Russo, S. J. A standardized protocol for repeated social defeat stress in mice. Nat. Protoc. 6 (8), 1183-1191 (2011).
- Miczek, K. A., Maxson, S. C., Fish, E. W., Faccidomo, S. Aggressive behavioral phenotypes in mice. Behav. Brain Res. 125, 167-181 (2001).
- Krishnan, V., et al. Molecular adaptations underlying susceptibility and resistance to social defeat in brain reward regions. Cell. 131 (2), 391-404 (2007).
- Chuang, J. C., et al. A beta3-adrenergic-leptin-melanocortin circuit regulates behavioral and metabolic changes induced by chronic stress. Biol. Psychiatry. 67 (11), 1075-1082 (2010).
- Warren, B. L., et al. Neurobiological sequelae of witnessing stressful events in adult mice. Biol. Psychiatry. 73 (1), 7-14 (2013).
- Savignac, H. M., et al. Increased sensitivity to the effects of chronic social defeat stress in an innately anxious mouse strain. 神经科学. 192, 524-536 (2011).
- Green, J. G., et al. Childhood Adversities and Adult Psychiatric Disorders in the National Comorbidity Survey Replication I: associations with first onset of DSM-IV disorders. Arch. Gen. Psychiatry. 67 (2), 113-123 (2010).
- Miniati, M., et al. Clinical characteristics and treatment outcome of depression in patients with and without a history of emotional and physical abuse. J. Psychiatr. Res. 44 (5), 302-309 (2010).
- Tao, M., et al. Examining the relationship between lifetime stressful life events and the onset of major depression in Chinese women. J. Affect. Disord. 135 (1-3), 95-99 (2011).
- Valente, S., Fisher, D. Recognizing and managing psychogenic polydipsia in mental health. J. Nurse Pract. 6 (7), 546-550 (2010).
- Dundas, B., Harris, M., Narasimham, M. Psychogenic Polydipsia Review: Etiology, Differential, and Treatment. Curr. Psychiatry Rep. 9 (3), 236-241 (2007).
- Tsumura, K., et al. Downregulation of AQP2 expression in the kidney of polydipsic STR/N mice. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 290 (2), F478-F485 (2006).
- Flores, P., et al. Schedule-Induced Polydipsia: Searching for the Endophenotype of Compulsive Behavior. World J. Neurosci. 4, 253-260 (2014).
- Cryan, J. F., Dinan, T. G. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and and behaviour. Nat. Rev. Neurosci. 13 (10), 701-712 (2012).
