Die Nutzung der Operante Orofaziale Schmerzbeurteilung Gerät (opad) zu Veränderungen in Nozizeptive Verhalten messen
Summary
Wir präsentieren Ihnen eine benutzerfreundliche, High-Throughput-operant System für die Bewertung von Schmerzen Verhaltensweisen in wach, bewusst Nagetiere. Die Orofaziale Schmerzbeurteilung Gerät (opad) können Schmerzen durch Belohnung / Konflikt Paradigma somit eine humanere Weg der Prüfung zu beurteilen. Dieses Protokoll wird Ertrag mehr klinisch relevante und translationale Daten von Nagetieren.
Abstract
Wir präsentieren eine operante System zur Erkennung von Schmerzen bei wachen, bewussten Nagetiere. Die Orofaziale Schmerzbeurteilung Gerät (opad) beurteilt Schmerzen Verhaltensweisen in einer klinisch relevanten Weise durch nicht unter Berufung auf Reflex-basierte Maßnahmen der Nozizeption. Essen gefastet, unbehaarte (oder rasiert) Nagetiere in einem Plexiglas-Kammer, die zwei Peltier-basierte Thermoden, die auf eine beliebige Temperatur zwischen 7 ° C und 60 ° C programmiert werden kann, hat sich gelegt Das Nagetier ist geschult, um Kontakt mit diesen zu machen, um eine Belohnung Flasche zugreifen. Während einer Sitzung werden eine Reihe von Verhaltensstörungen Schmerzen Ergebnisse automatisch erfasst und gespeichert. Diese Maßnahmen umfassen die Anzahl der Aktivierungen Belohnung Flasche (Licks) und Plankontakt Reize (Face-Kontakte), aber individuelle Maßnahmen wie die lecken / Gesichtsschutz Verhältnis (Gesamtzahl der leckt pro Sitzung / Gesamtzahl der Kontakte) können ebenfalls erstellt werden. Der Stimulus Temperatur auf einer einzigen Temperatur oder mehrere Temperaturen innerhalb einer Sitzung eingestellt werden. Die opadist ein High-Throughput, leicht zu operante Assay was zu einer besseren Übersetzung der Schmerzen Forschung in die Zukunft führen wird, wie es kortikalen Eingang anstatt sich auf Spinalreflex-basierte Assays nozizeptiven beinhaltet verwenden.
Introduction
Chronische, unkontrollierte Schmerzen bleibt ein wichtiges Problem der öffentlichen Gesundheit und neuartige analgetische Behandlungen oft nicht aus dem Labor ans Krankenbett zu übersetzen. Dieser Mangel an Erfolg ist zum Teil auf die Verwendung von ineffizienten Verhaltens-Assays in Reflex basierende Maßnahmen von Schmerzen, die nicht unbedingt ganz oder modellieren Sie den menschlichen Schmerz Zustand 1,2, und insbesondere das Fehlen einer zuverlässigen, hohen Durchsatz, im Handel erhältlich In-vivo-Schmerz-Test zur Beurteilung Ratten und Mäusen. Wir präsentieren hier einen hohen Durchsatz, einfache Version unserer operante basierte Nozizeption Assay verwenden. Das neue System basiert auf unseren bisherigen operante orofazialen Schmerzen Assay, der nachgewiesen hat, sensibel auf die Erfassung unterschiedlicher Schmerzen Modalitäten einschließlich Hitze, Kälte und mechanische 3,4,5 basiert. Von diesen Maßnahmen haben eine Vielzahl von Feldern untersucht worden, einschließlich Analgetika 6,3,4,5,7, Schmerzzuständen wie Entzündungen, Hyperalgesie und Allodynie <sbis> 3,8, Trigeminusneuralgie 9 und peripheren nozizeptiven Modulation über TRP-Kanäle mit Capsaicin, Resiniferatoxin, Menthol und icillin 8,10,5,11. Psychologische Effekte wie Angst-induzierte Modulation des Schmerzes 12 und 13 der Placebo-Effekt auch mit orofazialen operante Test darauf hindeutet, kann es sinnvoll sein für die Messung der volle Erfahrung von Schmerz und nicht einfach Nozizeption nachgewiesen.
Die Orofaziale Schmerzbeurteilung Gerät (opad) verwendet eine Belohnung / Konflikt Assay, ein Nagetier, um zwischen dem Empfang einer Verstärkung Belohnung oder Flucht einen aversiven Reiz und kontrolliert damit die Menge an Schmerz fühlt es sich während einer Sitzung 14,15 wählen können. Nagetiere werden zuerst ausgebildet, um ihre Gesichter in temperaturgesteuerten Thermoden drücken, um den Zugang zu einem Lebensmittel Flasche mit einer Flüssigkeit Belohnung erhalten. Nach dem Training können die Anregung erwärmt oder gekühlt werden und Unterschiede in rechenden können wird der Grad der Schmerzempfindung oder Analgesie das Tier wahrnimmt. Die opad ist auch fähig, schnelle Veränderungen in Temperatur, die Baseline-Tests und die Beurteilung von Schmerzen bei heißen und kalten Temperaturen in einem einzigen Test-Session erlaubt. Hier präsentieren wir ein einfaches Protokoll, das der opad Fähigkeit, Änderungen in Schmerzen durch Hitze, Kälte erkennen hebt, und die TRPV1-Agonisten Capsaicin 16. Capsaicin ist unten als thermische sensibilisierende Mittel verwendet, weil es mehrere Vorteile dieses Tests hat es nicht gewebeschädigenden ist und zuvor zu Gesicht Allodynie und Hyperalgesie in Tiermodellen induzieren 8 demonstriert. Wir werden zeigen, wie die opad Software schnell zu erhalten, zu analysieren, Graph, statistische Analysen durchführen und auf Nagetier Verhaltensdaten.
Protocol
Representative Results
Discussion
Die opad System ist ein einfach zu bedienen, Assay mit hohem Durchsatz zum Aufspüren von Veränderungen in der Schmerzwahrnehmung bei Nagern. Der hohe Durchsatz Natur dieses System bedeutet, dass viele Tiere an einem Tag kann von einer einzigen Person geprüft werden. Dies ist aufgrund der Opad Software System, wie es bis zu 16 Boxen gleichzeitig auf einem einzigen Computer ausgeführt werden. Dies bedeutet, dass nach dem anfänglichen Setup-Zeit, etwa 48 operante Läufe (bei 18 min pro run) eine Stunde, noch mehr durchgeführt werden können, wenn die Session auf weniger Zeit pro Stufe eingestellt ist. Dies ermöglicht für die Schmerz-Tests in Hunderte von Tieren pro Tag. Dieser Betrag der Prüfung wäre nicht praktisch mit den meisten traditionellen Schmerzen Assays.
Im Einklang mit unserer bisherigen Arbeit ist Nagetier Verhalten unter schmerzhaften Bedingungen verändert. Während der nicht-schädliche Perioden Nagetiere haben in der Regel lange Anfälle von Trinkwasser, in denen sie in ständigem Kontakt mit den Thermoden. Während aversives 45 ° C oder 7 ° C Bedingungen, dieNagetiere haben viel kürzere Zeiträume, da sie nicht halten kann Kontakt für längere Zeit. Deshalb lecken / Gesichtsschutz Verhältnis (Anzahl der leckt durch die Anzahl der Gesichts-Kontakte innerhalb einer Sitzung geteilt) ändert mit Schmerzen. Capsaicin erhöht die Schmerzempfindlichkeit zu erwärmen, wie durch einen niedrigeren L / F-Verhältnis in den behandelten gegenüber unbehandelten Nager im 45 ° C Temperatur demonstriert. Analgetika können diese lecken / Gesicht Verhältnis auf ein Niveau ähnlich nicht-schmerzhaften Zuständen 3 zurück. Obwohl Schmerzzustände, die leicht auf der Haut (wie die Anwendung von Capsaicin-Creme) erzeugt die einfachsten Verfahren zum Nachweis von Schmerzen auf diesem Assay sind, können Tiermodellen mehr klinisch relevante tief Nervengewebe Schmerzen wie Trigeminusneuralgie verändern auch Verhalten operante orofacial Assays 9 . Zusammengenommen werden diese Daten, dass die Belege opad empfindlich auf Veränderungen in Hitze und Kälte, Schmerzen Schwellen und schädliche chemische Substanzen wie Capsaicin neben der operante istorofazialen Schmerzen Assay die Fähigkeit zu zahlreichen anderen Bedingungen von Schmerz und Analgesie 6,3,8,17,10,5,12,18,11,9 erkennen.
Die opad System der Mess-Schmerz ist eine klinisch relevante, sinnvolle und humane Verfahren zum Nachweis von Schmerzen als Reflex-basierten Maßnahmen. Diese traditionellen Maßnahmen der Nozizeption wie das Zurückziehen der Pfote mit von Frey Filamente 19 und dem Tail-Flick-Test 20 haben seit über einem Jahrhundert verwendet worden, aber sie messen nur die Reaktion auf ein Experimentator verschuldeten Reiz. Das Tier hat wenig Kontrolle und die "Nozizeption" ist vor allem auf das Rückenmark lokalisiert. Für den Menschen ist die subjektive Schmerzempfinden auch wichtig, da die Leute einfach werden gebeten, ihre subjektive Ebenen der Schmerzen berichten. Die Möglichkeit für die Tiere auf Selbstbestimmung berichten über ihre Schmerzen in operante basierte Verfahren wäre ein Durchbruch für die Grundlagenforschung Schmerzforschung 1 sein. Mit dem opad werden die Tiere die Wahl, ob zu reagieren während ap gegebenainful Stimulus oder nicht. Wenn es zu schmerzhaft ist, Tiere einfach reduzieren ihre Versuche, um die Belohnung zu erreichen und damit zur Begrenzung ihrer Exposition gegenüber Schmerzen. Dies ist eine viel menschlichere und weniger belastend Assay, wenn zu viele Reflex-basierte Maßnahmen, in denen Tiere haben oft ihre Bewegung eingeschränkt und haben keine Kontrolle über die Menge von schmerzhaften Reizen, denen sie ausgesetzt sind, verglichen. Die Notwendigkeit, von Schmerz zu entkommen ist eine inhärente Laufwerk bei allen Tieren und die opad enthält dieses Verhalten statt Kompensieren es andere nozizeptiven Assays dergleichen. Die Bewegung weg von Reflex-basierte Maßnahmen von Schmerzen in operante Aufgaben ist immer häufiger in das Feld ein. Andere Gruppen haben nicht-Reflex-basierte Maßnahmen wie die Prüfung Mahlzeit Dauer 21,22,23 und Heizwärme Schmerzen Flucht Paradigmen 24 (Für einen Überblick über andere Schmerzen Maßnahmen empfehlen wir unsere erste Referenz verwendet 1). Die opad der Lage ist, diese Elemente zu einem einheitlichen Maßnahme, Lick / Gesichtsschutz Verhältnis, wh kombinierenich untersucht Nahrungsaufnahme und die Notwendigkeit, von schmerzhafte Reize zu entkommen. Ein weiterer Vorteil ist, dass dieser Assay für die Messung von Schmerzen über längere Zeit (1-2 Monate) ohne Einbuße an Empfindlichkeit 7,9 ist. Aufgrund seiner Vorteile gegenüber Reflex-basierte Tests, ist dies weniger Stress und mehr humane Assay gut geeignet, um langfristige Veränderungen in nozizeptive Verhalten bei Nagern Messung.
Operante Schmerzen misst oft zu unterschiedlichen Ergebnissen führen, wenn zum Reflex-basierte Maßnahmen in Bezug auf die Opioid-Dosis-Effekte und Schmerzschwelle verglichen. Während hohe Dosen von Opioiden in der Regel für Reflex-basierte Maßnahmen verwendet werden, 25 verschiedene Studien zeigen, dass niedrigere Dosen für Antworten auf operante Assays 26,27,28 benötigt werden. Hohe Dosierungen könnte auch mit operante Maßnahmen stören, aber diese sind nachweisbar mit dem opad 6. Andere Studien haben auch gezeigt, dass die Schwellenwerte für die Flucht aus einem schmerzhaften Reiz unterschiedlich sind für operante versus Reflex-basierte Maßnahmen 29,2,30 was auf einen großen Unterschied zwischen einem Tier 'Wahrnehmung von Schmerzen im Vergleich zu der Geschwindigkeit ihrer spinalen Reflexe. Ein Vorteil der opad ist, dass das Nagetier können wählen, ob oder nicht, um die Aufgabe zu erfüllen, ermöglicht dies das Nagetier zu Flucht oder Vermeidungsverhalten auszudrücken. Diese komplexe Verhalten erfordert kortikalen Entscheidungsfindung, um die Menge der Nozizeption das Nagetier fühlt 14,29,15,30 steuern. Während Flucht-und Vermeidungsverhalten mit Reflex basierende Maßnahmen beeinträchtigen können diese Schmerzen Verhaltensweisen sind ein integraler Bestandteil des opad. Die Unterschiede in der Schmerzschwelle und die niedrigeren Dosen von Opioiden für operante Assays benötigt deuten auf eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Schmerz und Analgesie als herkömmliche Reflex-basierten Maßnahmen.
Obwohl die opad können Schmerzen mehr direkt zu messen als herkömmliche Tests, verschiedene experimentelle Bedingungen und Medikamente könnten einen negativen Einfluss auf diesen Test und muss kontrolliert werden. Alterations in appetitive Motivation kann verändern Verhalten auf diesen Test. Dies könnte durch eine Differenz in der Belohnung selbst 31 oder von der Motivation für die Belohnung 6 reflektiert werden. Es muss darauf geachtet werden, dass das Tier die Motivation für die Belohnung konstant ist, wie viele Medikamente mit Motivation beeinträchtigen können. Zum Beispiel können hohe Dosen von Morphin und andere Opioide Hyperphagie für süße, fettige Substanzen 32, die auf der Reaktion ändern operant orofacial Assay 6 bewirkt. Während dies vermuten, dass diese operant-basierten Lohn-Konflikt-Paradigma weiteren Auswirkungen für den Einsatz ua in den Bereichen Angst und Sucht hat (dh die Änderung der lohnendsten Aspekte in der Gegenwart eines gegebenen schmerzhaften Reiz) ist es wichtig, für appetitive Veränderungen während Schmerzen zu kontrollieren Testen Sitzungen. Diese Veränderungen in der Motivation nicht bei diesen klinisch relevanten niedrigeren Dosen erscheinen aber die analgetische Wirkung intakt bleiben 3. Ein Weg, um control für diese möglich verwechseln ist, die Dosis des Arzneimittels gegeben gewährleisten nicht erhöht Verhalten bei einem neutralen (33-37 ° C) gerührt. Testen eines Medikaments im Vergleich zu einer nicht-medikamentösen Gruppe an einem neutralen Temperatur sollte ein erster Schritt, bevor Sie einen Schmerz Komponente sein. Auch, da mehrere Baseline-Sitzungen möglich sind innerhalb einer Test-Session mit dem opad diese Probleme erkannt werden kann und für die innerhalb einer einzigen Sitzung Verhaltens gesteuert werden. Da das Fasten Zeitplan kann die Motivation auf diesem Assay zu verändern, ist es wichtig zu halten, dies konsequent. Wir in der Regel tun, eine Übernachtung schnell, aber auch andere Termine möglich. Zum Beispiel haben wir mit einer täglichen kurzen schnell von 6 h vor (unveröffentlichte Ergebnisse) experimentiert. Dies ermöglicht eine Prüfung täglich statt jeden zweiten Tag. Außerdem haben unfasted Ratten auch gut auf den Test 9 reagiert. Was Fasten Techniken werden verwendet, ist es vor allem wichtig, dass es konsequent über die Prüfung für Motivationsfaktoren steuern.
<p class="Jove_content"> Zusammenfassend ist die opad ein einfach zu operante Assay misst die Schmerzen auf einer Ebene viel mehr ähnlich dem menschlichen Zustand als herkömmliche Schmerzen Assays verwenden. Das Hauptmerkmal dieses Systems ist die Integration der experimentellen Parameter und Protokolle, Datenerfassung und Analyse / Ergebnis Maßnahmen mit Hilfe eines Software-gesteuertes System. Dies wird eine Fülle von Benutzer-gesteuerte Optionen und Parameter zu sammeln und zu analysieren zahlreiche Endpunkte in einem Hochdurchsatz-Mode. Dies steht im Gegensatz die üblicherweise verwendeten Schmerz-Testsystemen (zB Tail-flick, von Frey Filamente), die weder Software-driven noch mit hohem Durchsatz sind. Das softwaregesteuerte System stellt einen signifikanten Fortschritt, wie Verhaltensuntersuchungen ausgebildet sind und die, wie die Daten gesammelt und analysiert werden und eine Zunahme in der Verwendung dieses Assays ermöglicht grundlegende Schmerzen Forschung zu werden klinisch übersetzbar in die Zukunft. Dieses System wird voraussichtlich erhebliche Auswirkungen auf die ADVA habenncing zukünftige Forschung im Zusammenhang mit Schmerzen, weil diese operante Verhaltensstudien die notwendige Verbindung für das Verständnis des Einflusses von Strukturen höherer Ordnung auf die allgemeine Schmerzen Verhalten liefern können.Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
National Institute on Drug Abuse, NIH 5R44DA026220-03
Materials
| Name of Reagent/Material | Company | Catalog Number | Comments |
| Sweetended Condensed Milk | Borden | 5272910108 | |
| Capzasin-HP 0.1% | Chattem, Inc. | 0032648-02 | |
| Isopropyl alcohol | CVS | 5042826245 | |
| Isoflurane | Piramal Healthcare | 66794-013-25 | |
| Opthalamic vet ointment | Dechra | 17033-211-38 | |
| Hair remover lotion | Church and Dwight Co., Inc | NRLBB-22339-04 | |
| OPAD System | Stoelting | 67500 | |
| Additional OPAD cages | Stoelting | 67501 | |
| Granulated cylinder | Cole-Parmer | EW-34512-11 | |
| Paper towels | ANY | ANY | |
| Cotton tipped applicators | Fisher | 23-400-101 | |
| Fluotec 4 Vaporizer | Ohmeda | 39711 | |
| Hair clippers | Oster | 78005-010 |
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