Met behulp van Chronische Sociale Stress om model postnatale depressie bij zogende Knaagdieren
Summary
Dit artikel beschrijft het gebruik van chronische inwoner indringer sociale spanning als een ethologically relevante paradigma naar model postpartum depressie en angst bij lacterende knaagdieren.
Abstract
Blootstelling aan chronische stress is een betrouwbare voorspeller van depressieve stoornissen en sociale stress is een veel voorkomende ethologically relevante stressor in zowel dieren als mensen. Echter, vele diermodellen van depressie ontwikkeld bij mannen en niet toepasbaar en effectief in studies van postpartum vrouwtjes. Recente studies hebben significante effecten van chronische sociale stress te gemeld tijdens de lactatie, een ethologically relevante en effectieve stressor, op moederlijk gedrag, de groei, en gedragsmatige neuroendocrinologie. Dit manuscript zal deze chronische paradigma sociale spanning met herhaalde blootstelling van een zogende moeder van een roman mannelijke indringer, en de beoordeling van de gedrags-, fysiologische en neuro-endocriene effecten van dit model te beschrijven. Chronische sociale stress (CSS) is een waardevol model voor het bestuderen van de effecten van stress op het gedrag en de fysiologie van de dam, alsmede haar nageslacht en toekomstige generaties. De blootstelling van pups CSS kan ook worden gebruikt als een vroegeleven stress dat de lange termijn effecten op het gedrag, fysiologie, en neuro-endocrinologie heeft.
Introduction
De etiologie van stemmingsstoornissen, waaronder postpartum depressie, gaat vaak gepaard met blootstelling aan chronische stress 1,2. Niettegenstaande depressie bij moeders heeft negatieve effecten op zowel de opvoeding 3 en de psychologische ontwikkeling van het nageslacht 4, de overgrote meerderheid van de studies over depressie en angst richten op de mannelijke dieren en mensen. Hoewel er een paar diermodellen van veranderde gedrag van de moeder met chronische stress, de meeste hebben aanzienlijke fysiologische componenten die niet kan betrekking hebben op chronische psychosociale stressoren die vaak voorkomen bij mensen of richten zich meestal op de prepartumperiode. Chronische terughoudendheid stress tijdens de zwangerschap bij ratten verhoogt moederlijke zorg en angst en vermindert moederlijke agressie in sommige studies 5, maar vermindert moederzorg in anderen 6. Terughoudendheid stress is een krachtige fysieke stressor 7, en sommige rapporten in strijd zijn met de verzwakte moederlijke zorg waargenomen in menselijke mothare met postpartum depressie 4. Prenatale ultramild spanning heeft geen invloed pup zorg, maar wel verminderen maternale agressie 8. Ultramild spanning paradigma's gebruiken een verscheidenheid van gerandomiseerde stressoren (zoals 30 graden kooi tilt, omgekeerd licht cyclus, opsluiting, 's nachts verlichting, en vervuilde kooi) over meerdere dagen, en het effect van de afzonderlijke componenten is vaak onduidelijk. Het is waarschijnlijk dat sommige stressoren gebruikt in ultramild stress-paradigma's, zoals omgekeerde licht cyclus en 's nachts verlichting direct invloed moederzorg onafhankelijk van alle stress effecten, zoals moederlijke zorg bij ratten heeft een circadiaan ritme. Blootstelling aan nat strooisel een belangrijke thermische belasting van de pups, en kan resulteren in mortaliteit binnen 24 uur bij jonge nesten (persoonlijke observaties).
Recente studies knaagdieren zijn gericht op het gebruik van ethologically relevante stressoren, zoals chronische sociale stress (CSS), in de studie van de effecten van stress op offspring gedrag en stemmingsstoornissen 9-13. In een poging om een ethologische model postpartum depressie ontwikkelen, de fysiologische componenten van de stressor gebruikte verminderen en genereren consistente gedrags-en fysiologische resultaten is ons lab gericht op het gebruik van sociale stress. Terwijl chronische sociale nederlaag wordt effectief gebruikt als model voor sociale stress geïnduceerde depressie bij mannelijke knaagdieren 14, dit is niet een ecologisch relevante gedrags-model voor vele moeders knaagdieren als mannelijke indringers worden gebruikt, als een enkele sociale nederlaag van een moederlijke knaagdier meestal resultaten in kannibalisme van het nest door de mannelijke indringer. Echter, acute blootstelling aan een roman mannelijke indringer, zonder sociale nederlaag van de dam, ontlokt robuuste gedragsmatige en endocriene stressrespons bij zogende teven 15-18. Er zijn ook aanwijzingen dat chronische stress tijdens de lactatie, met inbegrip van de blootstelling aan een mannelijke indringer, verzwakt rechtstreeks melkproductie 19,20, die pup groei kunnen beïnvloeden.Deze resultaten in maternale ratten worden ondersteund door studies in maagdelijke vrouwtjes, waar chronische sociale instabiliteit (variërend isolatie en crowding) verhoogt hypothalamus-hypofyse-bijnieras activiteit 11,21, alters lichaam temperatuurregeling, reduceert sucrose en voedselinname en voorgesteld als diermodel voor vrouwelijke depressie 11. Zelf verzorging, een maat voor angst 22,23 is ook gevoelig voor sociale spanning manipulaties 24,25.
Chronische sociale stress (CSS) tijdens de lactatie kan moederlijk gedrag verstoren en verzwakken de groei van de dam en nakomelingen. De dagelijkse presentatie van een nieuwe mannelijke indringer tijdens de lactatie vermindert moederlijke zorg, verhoogt moederlijke agressie naar een nieuwe mannelijke indringer en zelf verzorgen, en remt de groei in zowel de dam en haar nakomelingen 10. Deze effecten geven aan dat CSS is een ethologically relevant en effectief model voor stemmingsstoornissen die implicerenimpairments in moederzorg, anhedonie, verhoogde angst en verzwakte nakomelingen groei, zoals postpartum depressie. Zowel het moederdier en nakomelingen gegevens blijkt dat CSS blijvende effecten op de toekomstige generaties kunnen hebben, en onderzoek naar de effecten van chronische spanning op moederlijk gedrag ondersteunen de hypothese dat het effect van chronische spanning op moederlijk gedrag hormonaal gemedieerde (Murgatroyd and Nephew 2012 ). Bovendien, recente gegevens van de volwassen vrouwelijke nakomelingen van beklemtoonde dammen ondersteunt de hypothese dat CSS als een vorm van het vroege leven stress veroorzaakt veranderingen in het centrum van oxytocine (OXT) en prolactine (PRL) die worden geassocieerd met inefficiënte verpleging gedrag 12. De CSS-model een aanvulling op andere doeltreffende modellen van stress geïnduceerde verstoringen in moederlijk gedrag, zoals het beperken van nestmateriaal 26,27 en maternale separatie 28,29. Unieke aspecten van het CSS model zijn dat het ethologically relevant in zowel knaagdieren als mensenheeft een relatief kleine fysiologische component, en kan gecombineerd worden met gelijkaardige stressoren in andere levensfasen (sociale nederlaag, chronische sociale instabiliteit).
De belangrijkste doelstellingen bij de ontwikkeling van de CSS paradigma zou een ethologically en klinisch relevante stressor gebruikt, induceren anhedonie (gemeten moederdier en saccharine voorkeur), toename gedragsmetingen angst en aantasting jong fysiologische, gedrags-en of endocriene ontwikkeling. Het doel van het model is de huidige en nieuwe behandelingen en werkwijzen voor postpartum depressie en angst testen.
Protocol
Representative Results
Discussion
De gegevens van de CSS paradigma hoogstwaarschijnlijk consistent en herhaalbaar te zijn in een stabiele omgeving gedragsonderzoek. Er wordt betoogd dat de huisvesting en verzorging van proefdieren is een onderdeel dat moet zorgvuldiger overwogen in elk type van onderzoek, vooral gedragsonderzoek. Huisvesting en veehouderijpraktijken die verwart kunnen introduceren zijn: beginnend met zwangere dammen verlaten van de leverancier, bewegende dammen tussen de kamers dagelijks voor gedragsverandering testen, variatie in de tijd van de dag van gedrags-testen, overmatige blootstelling van dammen om nieuwe beelden, geluiden of geuren , niet met behulp van eigen kooi voor gedrags testen, een gebrek aan of inconsistente nestmateriaal, en een slechte routine verzorging van dieren (bv. blootstelling aan natte en vieze bodembedekking). Bovendien kan de opname van andere gedragstesten tijdens de lactatie (bijvoorbeeld gedwongen zwemmen test of een verhoogde plus maze) verwart introduceren. Echter, het gebruik van een nieuwe kooi omgeving of andereacute stressor kan nuttig zijn om gedragsverschillen niet duidelijk met kooi testen vanwege mogelijke interacties tussen chronische stress, acute stress, en het gedrag onthullen.
De momenteel beschreven protocol is effectief met Sprague Dawley ratten, maar wijzigingen van het protocol nodig kunnen zijn voor andere stammen en soorten. Zo moet pups worden beveiligd met een barrière van zeer agressieve Long Evans mannetjes om letsel te voorkomen. Kritische praktijken voor sociaal spanning toediening omvatten het gebruik van kleinere of vergelijkbare grootte mannetjes en met de eerste interactie van een mannelijke indringer met zeer agressieve dag 2 dam te verslaan en consequent onderdanig gedrag bij de mannetjes waarborgen. Als mannetjes vallen een nestje, moeten ze worden verwijderd uit de studie, want het is waarschijnlijk dat ze de volgende nesten zullen aanvallen. Een optie voor het verminderen van de kans op te agressief mannen is deze verslagen om een grotere man vóór de start van de study. Voor de gedrags scoring, de registratie en analyse van zowel de frequentie en duur van de meeste gedragingen nodig om een volledig beeld van het gedrag verschaffen en het gebruik van kortere meetintervallen of steekproeven kan leiden tot verzameling van onvoldoende gegevens grondig testen hypotheses. Grondige en consequente training van scorers kan worden bereikt met het gebruik eerder scoorde gedrags video's.
De belangrijkste toepassing van de CSS-model is het testen van de huidige en nieuwe drug behandelingen voor postpartum depressie en angst. Een nieuwe toepassing van dit model is om de effecten van gemeenschappelijke praktijken en procedures moederlijke zorg, zoals keizersnede geboorten, geïnduceerde arbeid en diverse borstvoeding schema onderzoeken. Verder onderzoek naar mogelijke effecten van stress op het geven van borstvoeding zal waardevol zijn gezien het gebrek aan studies over dit onderwerp. Terwijl melkmonsters de dammen nuttig zou zijn, de noodzaak voor anesthesie en exogene OXTin de verzameling van deze monsters introduceert een aantal gedrags-en fysiologische verwart, zodat studies over de effecten van stress op het geven van borstvoeding mag niet bevorderlijk voor het gedragsanalyse zijn. Het potentieel voor transgenerational studies met het CSS-model is geweldig, en deze onderzoeken kunnen ook verschillende stress behandelingen van de volwassen nakomelingen naar mogelijke interacties tussen het vroege leven stress en latere blootstelling stress te onderzoeken.
De betekenis van de CSS-model en het bijbehorende gedrag testcentra op ethologische en translationeel relevantie. Gesteld wordt dat het gebrek aan doeltreffendheid van de huidige behandelingen voor depressie en angst te wijten aan een gebrek aan ethologisch overlap tussen dieren en mensen. Diermodellen van depressie en angst vaak afhankelijk robuuste fysieke stressoren of sterk geselecteerde stammen die constatering dat de huidige antidepressiva zijn het meest effectief met ernstige depressie kunnen verklaren. Ph ysical stressoren zoals hoofdsteun en blootstelling aan een breed scala van gerandomiseerde stressoren niet simuleren gemeenschappelijke menselijke ervaring. De reden voor de gerandomiseerde belichting gebruikt op chronische lichte stress paradigma is aan acclimatisatie te voorkomen. Dit is een significante zorg, maar het ideale geval kan een protocol dat dieren niet acclimatiseren die meer lijkt op de etiologie van depressie en angst bij mensen, zoals sociale stress te gebruiken. Naast het bevorderen van het gebruik van ethologisch stressoren, een ander voordeel van het CSS model is het gebruik van een relevante mate van anhedonie, moederlijk gedrag. Dit is een robuuste beloning gemedieerde gedragingen die direct medieert de negatieve effecten van depressie bij moeders nakomelingen. De gecombineerde opname van ethologische stressoren en maatregelen van anhedonie bij depressie en angst onderzoek zal vooral nuttig bij het identificeren van veilige en effectieve preventieve maatregelen en behandelingen.
"> De sociale stress is met succes gebruikt bij mannen en kinderloze vrouwen voor meerdere jaren, en de uitbreiding van dit werk in de moedermelk vrouwtjes waarschijnlijk een schat aan nieuwe gegevens voor postpartum depressie evenals vroege leven stress geassocieerd stoornissen veroorzaken bij zowel mannen als vrouwtjes. Gesteld wordt dat het toegenomen gebruik van ethologische diermodellen bij depressie en angst onderzoek zal leiden tot meer effectieve behandelingen te wijten aan het verzamelen van gedrags-gegevens die is ethologically en translationeel relevant, minder variabel, en meer herhaalbaar.Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Wij willen graag Chantal Lau bedanken voor advies over de beoordeling van de inname van melk, Klaus Miczek voor advies over het gebruik van sociale stress, en Sheryl Goodman voor feedback over de klinische relevantie van chronische sociale stress. De ontwikkeling van dit protocol werd ondersteund door NICHD K99/R00 HDO59943 naar BCN.
Materials
| Material Name | Company | Catalogue Number | Comments |
| ODlog video analysis | Macropod software | Version 2.7.2 | Available for PC or Mac |
| Video recorder | Sony | HDR-CX130 |
References
- Hammen, C. Interpersonal stress and depression in women. Journal of Affective Disorders. 74, 49-57 (2003).
- Tennant, C. Life events, stress and depression: a review of recent findings. Australian and New Zealand Journal of Psychiatry. 36, 173-182 (2002).
- Lovejoy, M. C., Graczyk, P. A., et al. Maternal depression and parenting behavior: A meta-analytic review. Clinical Psychology Review. 20, 561-592 (2000).
- Goodman, S. H. Depression in Mothers. Annu. Rev. Clin. Psychol. 3, 107-135 (2007).
- Maestripieri, D., Badiani, A., et al. Prepartal chronic stress increases anxiety and decreases aggression in lactating female mice. Behav. Neurosci. 105, 663-668 (1991).
- Smith, J. W., Seckl, J. R., et al. Gestational stress induces post-partum depression-like behavior and alters maternal care in rats. Psychoneuroendocrinology. 29, 227-244 (2004).
- King, J. A., Garelick, T. S., et al. Procedure for minimizing stress for fMRI studies in conscious rats. Journal of Neuroscience Methods. 148, 154-160 (2005).
- Pardon, M. C., Gérardin, P., et al. Influence of prepartum chronic ultramild stress on maternal pup care behavior in mice. Biological Psychiatry. 47, 858-863 (2000).
- Brunton, P. J., Russell, J. A. Prenatal Social Stress in the Rat Programmes Neuroendocrine and Behavioural Responses to Stress in the Adult Offspring: Sex-Specific Effects. Journal of Neuroendocrinology. 22, 258-271 (2010).
- Nephew, B. C., Bridges, R. S. Effects of chronic social stress during lactation on maternal behavior and growth in rats. Stress. 14, 677-684 (2011).
- Herzog, C. J., Czéh, B., et al. Chronic social instability stress in female rats: A potential animal model for female depression. 神经科学. 159, 982-992 (2009).
- Murgatroyd, C. A., Nephew, B. C. Effects of early life social stress on maternal behavior and neuroendocrinology. Psychoneuroendcrinology. 38, 219-228 (2013).
- Hillerer, K. M., Reber, S. O., et al. Exposure to Chronic Pregnancy Stress Reverses Peripartum-Associated Adaptations: Implications for Postpartum Anxiety and Mood Disorders. Endocrinology. 152, 3930-3940 (2011).
- Kudryavtseva, N. N., Avgustinovich, D. F. Behavioral and physiological markers of experimental depression induced by social conflicts (DISC). Aggressive Behavior. 24 (1998), 271-286 (1998).
- Nephew, B. C., Caffrey, M. K., et al. Blood oxygen level-dependent signal responses in corticolimbic ’emotions’ circuitry of lactating rats facing intruder threat to pups. European Journal of Neuroscience. 30, 934-945 (2009).
- Neumann, I., Toschi, N., et al. Maternal defense as an emotional stressor in female rats: correlation of neuroendocrine and behavioural parameters and involvement of brain oxytocin. Eur. J. Neurosci. 13, 1016-1024 (2001).
- Douglas, A. J., Meddle, S. L., et al. Social stress induces hypothalamo-pituitary-adrenal axis responses in lactating rats bred for high trait anxiety. European Journal of Neuroscience. 25, 1599-1603 (2007).
- Nephew, B. C., Bridges, R. S. Central actions of arginine vasopressin and a V1a receptor antagonist on maternal aggression, maternal behavior, and grooming in lactating rats. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 91, 77-83 (2008).
- Lau, C. Effects of Stress on Lactation. Pediatric Clinics of North America. 48 (05), 221-234 (2001).
- Lau, C., Simpson, C. Animal models for the study of the effect of prolonged stress on lactation in rats. Physiology & Behavior. 82, 193-197 (2004).
- Baranyi, J., Bakos, N., et al. Social instability in female rats: The relationship between stress-related and anxiety-like consequences. Physiology & Behavior. 84, 511-518 (2005).
- Lazosky, A., Britton, D. Effects of 5-HT-1A receptor agonists on CRF-induced behavior. Psychopharmacology. 104, 132-136 (1991).
- Spruijt, B. M., Van Hooff, J. A., et al. Ethology and neurobiology of grooming behavior. Physiological Reviews. 72, 825-852 (1992).
- Denmark, A., Tien, D., et al. The effects of chronic social defeat stress on mouse self-grooming behavior and its patterning. Behavioural Brain Research. 208, 553-559 (2010).
- Kalueff, A. V., Wheaton, M., et al. What’s wrong with my mouse model?: Advances and strategies in animal modeling of anxiety and depression. Behavioural Brain Research. 179, 1-18 (2007).
- Ivy, A. S., Brunson, K. L., et al. Dysfunctional nurturing behavior in rat dams with limited access to nesting material: A clinically relevant model for early-life stress. 神经科学. 154, 1132-1142 (2008).
- Brunson, K. L., Kramár, E., et al. Mechanisms of Late-Onset Cognitive Decline after Early-Life Stress. The Journal of Neuroscience. 25, 9328-9338 (2005).
- Murgatroyd, C., Patchev, A. V., et al. Dynamic DNA methylation programs persistent adverse effects of early-life stress. Nat. Neurosci. 12, 1559-1566 (2009).
- Lupien, S. J., McEwen, B. S., et al. Effects of stress throughout the lifespan on the brain, behaviour and cognition. Nat. Rev. Neurosci. 10, 434-445 (2009).
