Vermindering van Linksventriculaire Muur Stress en verbetering in functie in gebreke Harten behulp Algisyl-LVR
Summary
Dit artikel beschrijft de procedures voor het implanteren van een roman hydrogel in falende harten en kwantificeren van het effect op de linker ventrikel wand stress en functie. Deze procedures zijn met succes toegepast bij honden en mensen.
Abstract
Injectie van Algisyl-LVR een behandeling onder klinische ontwikkeling, is bedoeld om patiënten met verwijde cardiomyopathie behandelen. Deze behandeling is recentelijk voor het eerst bij patiënten die symptomatisch hartfalen hadden. Bij alle patiënten cardiale functie van de linker ventrikel (LV) aanzienlijk verbeterd, zoals blijkt uit consequente verlaging van het volume en LV wandspanning. Hier deze nieuwe behandeling procedure en de methoden die worden gebruikt om de effecten op de LV wand stress en functie kwantificeren beschrijven we.
Algisyl-LVR een biopolymeer gel bestaande uit Na +-alginaat en Ca 2 +-Alginate. De behandeling procedure werd uitgevoerd door mengen van deze twee componenten en ze te combineren in een injectiespuit intramyocardiale injecties. Dit mengsel werd geïnjecteerd op 10-19 plaatsen halverwege tussen de basis en de top van de LV vrije wand in patiënten.
Magnetische resonantie beeldvorming (MRI), samenmet mathematische modellen, werd gebruikt om de effecten van deze behandeling kwantificeren patiënten voor behandeling en op verschillende tijdstippen tijdens het herstel. De epicardiale en endocardiale oppervlakken werden eerst gedigitaliseerd van de MR beelden naar de LV geometrie reconstrueren eind-systole en eind-diastole. Linker ventrikel holte volumes werden vervolgens gemeten van deze gereconstrueerde oppervlakken.
Wiskundige modellen van de LV werden gemaakt van deze MRI-gereconstrueerde oppervlakken regionale myofiber stress te berekenen. Elk LV model werd geconstrueerd dat 1) vervormt volgens een eerder gevalideerd spanning-rek verhouding van het myocardium, en 2) de voorspelde LV holte volume van deze modellen overeenkomt met de overeenkomstige MRI-gemeten volume eind diastole en systole end- . Diastolische vulling werd gesimuleerd door het laden van de LV endocardiale oppervlak met een voorgeschreven eind-diastolische druk. Systolische contractie werd gesimuleerd door het gelijktijdig laden van het eindeocardial oppervlak met een voorgeschreven end-systolische druk en het toevoegen van actieve contractie in de myofiber richting. Regionale myofiber stress op het eind-diastole en end-systole werd berekend op basis van de vervormde LV gebaseerd op het spannings-rek relatie.
Introduction
Vermindering van ventriculaire wandspanning wordt beschouwd als een hoeksteen in de behandeling van hartfalen 1. In zijn eenvoudigste vorm van de wet van Laplace, ventriculaire wand stress is recht evenredig met de diameter van de ventrikel en de ventriculaire druk en is omgekeerd evenredig met de wanddikte van de ventrikel. Het wordt algemeen aangenomen dat verhoogde ventriculaire wandspanning is verantwoordelijk voor de negatieve remodeling proces waarin de ventrikels geleidelijk verwijd raken, uiteindelijk leidend tot hartfalen 2. Klinische en dierproeven hebben aangetoond dat verhoogde wandspanning induceert veranderingen in eiwitten, contractiele element synthese en genexpressie die het vernieuwingsproces 3,4,5 ondersteunen. Verhoogde wandspanning is ook aangetoond dat een onafhankelijke voorspeller van latere remodeling 6,7 zijn.
Veel nieuwe chirurgische behandelingen en inrichtingen ontwikkeld met acentral doel het verminderen van ventriculaire wand stress in een poging om de progressie van hartfalen bij patiënten 8,9,10 voorkomen en omgekeerd. Hoewel deze behandelingen hebben hetzelfde doel, bereiken ze het anders. Bijvoorbeeld, de chirurgische procedure verlaging ventriculaire 10 beoogt ventriculaire wandspanning verminderen door chirurgisch verkleinen gedilateerd linker ventrikel, maar het resultaat is een onderwerp van controverse 11,12.
Onlangs, de injectie van een biocompatibel materiaal, Algisyl-LVR, in de linker ventrikel als behandeling voor gedilateerde cardiomyopathie vergaard veel aandacht in de medische gemeenschap. Deze behandeling is effectief gebleken in het voorkomen of omkeren van de progressie van hartfalen in dierstudies 13,14 en onlangs, in een menselijke klinische proef 15 is. Anders dan andere inrichtingen, deze behandeling beoogt de ventriculaire wand stress door het injecteren van materiaal inde linker ventriculaire wand te verdikken.
Gedetailleerde kennis van ventriculaire wandspanning, met name in mensen, blijft echter ongrijpbaar. Dit gebrek aan kennis vooral omdat krachten of spanningen niet direct in de intacte ventrikels 16 gemeten. Hoewel gesloten-vorm analytische vergelijkingen, zoals de wet van Laplace kan linker ventrikel wand spanning te schatten, werden ze ontwikkeld op basis van beperkende veronderstellingen die as-symmetrie van de LV, materiaal isotropie en homogeniteit binnen de LV bevatten. Als gevolg van deze factoren, de voorspelling van de ventriculaire wand stress in werkelijke LV met de wet van Laplace is onjuist 17. Om deze beperkingen te verwijderen en meer nauwkeurige voorspelling van de ventriculaire wand stress, mathematische modellering met de eindige elementen (FE) methode patiëntspecifieke ventriculaire geometrie vinden worden gebruikt in plaats van de vereenvoudigde wet van Laplace 17.
De FE-methode is numerical techniek die vaak wordt gebruikt om een set van partiële differentiaalvergelijkingen (PDE) beschrijft een randwaardeprobleem lossen. Deze werkwijze is bijzonder nuttig wanneer een gesloten vorm oplossing moeilijk of niet analytisch worden verkregen. In de context van een mathematisch model LV gebruikt om ventriculaire wandspanning kwantificeren, de set van PDEs zijn de beschrijvende vergelijkingen mechanische evenwicht (evenwicht van impuls) de LV beweging beschrijven bij druk of kracht wordt uitgeoefend op de LV de endocardiale oppervlak. Wanneer de FE methode wordt gebruikt, wordt de LV wand splitsen in onderling verbonden sub-domeinen of elementen (meestal hexahedron met 8 hoekknooppunten) die vervormen volgens een voorgeschreven spanning-rek verhouding van het myocardium.
Spannings-rek relatie beschrijft grote vervormingen van de LV tijdens passieve vulling in diastole en tijdens actieve contractie in systole zijn eerder gevalideerd in grote dierstudies. De LV wordt gemodelleerdom ongeveer drie keer stijver in de myofiber richting dan in richtingen loodrecht op de myofiber richting tijdens diastole 18. Actieve contractie tijdens systole wordt gemodelleerd door het verhogen van de stijfheid van de LV langs de myofiber richting. Deze toename van de stijfheid is een functie van tijd en afhankelijk experimenteel bepaalde variabelen zoals de intracellulaire calciumconcentratie en sarcomeer lengte 19.
Met deze voorgeschreven spanning-rek verhouding van het myocardium, berekent de FE werkwijze de nieuwe knooppunten posities gebaseerd op lading (s) toegepast op de LV. Nadat de nieuwe knoop posities worden berekend, kan de gevormde stam (een maat voor vervorming) en stress in elk afzonderlijk element van de spanning en spanningsverdeling in de LV produceren.
Hier schetsen we de stappen die nodig zijn om Algisyl-LVR implanteren bij patiënten en de bijbehorende patiënt-specifieke LV creërenwiskundige modellen voor en na behandeling van de LV wandspanning kwantificeren.
Protocol
Representative Results
Discussion
Algisyl-LVR injectie therapie
Injectie van materiaal in de LV vrije wand van ventriculaire wand stress is een nieuwe behandeling ontwikkeld voor patiënten met verwijde cardiomyopathie. Deze behandeling heeft aangetoond grote belofte in zowel preklinische en klinische studies 15. Een gerandomiseerde, gecontroleerde studie naar deze behandeling als een methode van LV augmentatie voor patiënten met ernstig hartfalen (vergroten-HF) te evalueren is aan de gang sinds februari 2012.
Meerdere iteraties van het product worden ontwikkeld die inwerken op verschillende segmenten arts en klinische behoeften. In de chirurgische productversie voor cardiothoracale chirurgen, wordt het alginaat geleverd in een standaard spuit en naald maat ontworpen voor chirurgen om de injecties te voeren via een kleine incisie in de borst (minimale thoracotomie). De implantatieprocedure wordt uitgevoerd op een kloppend hart. De fysische eigenschappen van het alginaat hydRogel bij injectie in het myocardium zijn vergelijkbaar met die van de diastolische myocardium en een permanent implantaat. De totale duur van de operatie wordt naar verwachting minder dan 60 minuten in de meeste gevallen, de blootstelling van de patiënt aan een minimale tijd anesthesie. Een tweede versie van het product kunnen de patiënten met hartfalen een procedure die kan worden uitgevoerd door interventionele cardiologen en, in enkele geïsoleerde gevallen, andere specialisten in een niet-invasieve of hybride cardiologie laboratorium. Het zou ook kunnen acute effecten worden bestudeerd.
Kwantificering van de linker ventrikel spanning met behulp van wiskundige modellering
De methode van het gebruik van wiskundige modellering met de FE-methode is op dit moment de enige manier om precies te kwantificeren in-vivo regionale muur stress in de ventrikels. Combineren van wiskundige modellering met medische beeldvorming zoals MRI maakt het mogelijk om in-vivo regionale wandspanning berekenen in patiëntspecifieke ventricles zo te helpen begrijpen van de functionele staat van deze ventrikels en kwantificeren van de mechanische effecten van de injectie behandeling bij patiënten.
Hoewel we de LV hebben beschouwd als een homogeen materiaal hier kunnen deze methode (en is) uitgebreid in vivo ventriculaire wandspanning kwantificeren in niet-homogene ventrikels, vooral bij myocardinfarct aanwezig is. In dergelijke gevallen, de grenzen van het infarct en de aangrenzende borderzone moet geïdentificeerd van MRI met gadolinium als contrastmiddel. Deze grenzen worden ingevoerd in TrueGrid elementen die zuiver bevinden, veroorzaken binnen elke afzonderlijke regio, namelijk het infarct, de borderzone en de externe omgeving. Materiaal parameters die pathologische veranderingen in elke regio kan worden toegewezen door de respectievelijke elementen in LS-DYNA. Deze parameters zijn in een patiënt met een myocardinfarct met in-vivo myocardiale stam gemeten vanaf gelabeld MRI21. Patiënten die chirurgische revascularisatie nodig zullen ervaren vaak atriumfibrilleren tijdens de post-operatieve periode, die wordt geassocieerd met slechte kwaliteit getagd MRI data. Dergelijke patiënten vereisen ook een paar dagen om te herstellen van een operatie. Zo 3D echocardiografie en spikkel-tracking is een meer geschikte beeldvormende modaliteit en myocardiale stam meettechniek dan MRI voor acute effecten van chirurgische procedures bestuderen getagd zijn.
Tenslotte gebruikten we de commerciële software Rapidform, Truegrid en LS-DYNA in het proces van het genereren patiëntspecifieke wiskundige modellen van de ventrikels omdat we vonden ze algemeen efficiënt in het vervullen van hun respectieve taken. Echter, andere software beschikbaar, zoals Cubit (voor het opwekken FE mesh) en Abaqus (a FE solver) die ook geschikt kunnen zijn voor het maken van mathematische modellen van de ventrikels.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Deze studie werd ondersteund door de National Heart, Lung, and Blood Institute Grants R01-HL-77921 en -86400 (naar JM Guccione).
Materials
| REGENTS | |||
| Na+-Alginate | LoneStar Heart, Inc | ||
| Ca2+-Alginate | LoneStar Heart, Inc | ||
| EQUIPMENT | |||
| MevisLab | Mevis Medical Solution | ||
| TrueGrid | XYZ Scientific Application, Inc | ||
| Rapidform | Inus Technology, Inc | ||
| LS-Dyna | Livermore Software Technology Corporation |
References
- Yin, F. C. Ventricular wall stress. Circ. Res. 49 (4), 829-842 (1981).
- Grossman, W. Cardiac hypertrophy: useful adaptation or pathologic process. Am. J. Med. 69 (4), 576-584 (1980).
- Swynghedauw, B. Development and functional adaptation of contractile proteins in cardiac and skeletal muscles. Physiol. Rev. 66 (3), 710-771 (1986).
- Komuro, I., Kurabayashi, M., Takaku, F., Yazaki, Y. Expression ofcellular oncogenes in the myocardium during the developmental stage and pressure-overloaded hypertrophy of the rat heart. Circ. Res. 62 (6), 1075-1079 (1988).
- Schunkert, H., Dzau, V. J., Tang, S. S., Hirsch, A. T., Apstein, C. S., Lorell, B. H. Increased rat cardiac angiotensin converting enzyme activity and mRNA expression in pressure overload left ventricular hypertrophy: effect on coronary resistance, contractility, and relaxation. J. Clin. Invest. 86 (6), 913-920 (1990).
- Aikawa, Y., Rohde, L., Plehn, J., Greaves, S. C., Menapace, F., Arnold, M. O., Rouleau, J. L., Pfeffer, M. A., Lee, R. T., Solomon, S. D. Regional wall stress predicts ventricular remodeling after anteroseptal myocardial infarction in the Healing and Early Afterload Reducing Trial (HEART): an echocardiography-based structural analysis. Am. Heart J. 141 (2), 234-242 (2001).
- Hung, C. L., Verman, A., Uno, H., Shin, S. H., Bourgoun, M., Hassanein, A. H., McMurray, J. J., Velazquez, E. J., Kober, L., Pfeffer, M. A., Solomon, S. D. VALIANT investigators. Longitudinal and Circumferential Strain Rate, Left Ventricular Remodeling, and Prognosis After Myocardial Infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 56 (22), 1812-1822 (2010).
- Mann, D. L., Acker, M. A., Jessup, M., Sabbah, H. N., Starling, R. C., Kubo, S. H. Clinical evaluation of the CorCap Cardiac support device in patients with dilated cardiomyopathy. Ann. Thorac. Surg. 84 (4), 1226-1235 (2007).
- Grossi, E. A., Patel, N., Woo, J. Y., Goldberg, J. D., Schwartz, C. F., Subramanian, V., Feldman, T., Bourge, R., Baumgartner, N., Genco, C., et al. for the RESTOR-MV Study Group. Outcomes of the RESTOR-MV trial (randomized evaluation of a surgical treatment for off-pump repair of the mitral valve). J. Am. Coll. Cardiol. 56 (24), 1984-1993 (2010).
- Athanasuleas, C. L., Stanley, A. W. H., Buckberg, G. D. Restoration of contractile function in the enlarged left ventricle by exclusion of remodeled akinetic anterior segment: surgical strategy, myocardial protection and angiographic results. J. Card. Surg. 13 (6), 418-428 (1998).
- Jones, R. H., Velazquez, E. J., Michler, R. E., Sopko, G., Oh, J. K., O’Connor, C. M., Hill, J. A., Menicanti, L., Sadowski, Z., Desvigne-Nickens, P., Rouleau, J. L., Lee, K. L. STICH Hypothesis 2 Investigators. Coronary bypass surgery with or without surgical ventricular reconstruction. N. Engl. J. Med. 360 (17), 1705-1717 (2009).
- Buckberg, G. D., Athanasuleas, C. L., Wechsler, A. S., Beyersdorf, F., Conte, J. V., Strobeck, J. E. The STICH trial unravelled. Eur. J. Heart Fail. 12 (10), 1024-1027 (2010).
- Sabbah, H. N., Wang, M., Jiang, A., Ilsar, I., Sabbah, M. S., Helgerson, S., Peterson, R., Tarazona, N., Lee, R. Circumferential mid-ventricular intramyocardial injections of alginate hydrogel improve left ventricular function and prevent progressive remodeling in dogs with chronic heart failure. Circulation. 120, S912 .
- Yu, J., Christman, K. L., Chin, E., Sievers, R. E., Saeed, M., Lee, R. J. Restoration of left ventricular geometry and improvement of left ventricular function in a rodent model of chronic ischemic cardiomyopathy. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 137 (1), 180-187 (2009).
- Lee, R. J., Hinson, A., Helgerson, S., Bauerschmitt, R., Sabbah, H. N. Polymer-based restoration of left ventricular mechanics. Cell Transplant. 22 (3), 529-533 (2013).
- Huisman, R. M., Elzinga, G., Westerhof, N., Sipkema, P. Measurement of left ventricular wall stress. Cardiovasc. Res. 14 (3), 142-153 (1980).
- Zhang, Z., Tendulkar, A., Sun, K., Saloner, D. A., Wallace, A. W., Ge, L., Guccione, J. M., Ratcliffe, M. B. Comparison of the Young-Laplace law and finite element based calculation of ventricular wall stress: implications for post infarct and surgical ventricular remodeling. Ann. Thorac. Surg. 91 (1), 150-156 (2011).
- Guccione, J. M., McCulloch, A. D., Waldman, L. K. Passive material properties of intact ventricular myocardium determined from a cylindrical model. J. Biomech. Eng. 113 (1), 42-55 (1991).
- Guccione, J. M., Waldman, L. K., McCulloch, A. D. Mechanics of active contraction in cardiac muscle: Part II–Cylindrical models of the systolic left ventricle. J. Biomech. Eng. 115 (1), 82-90 (1993).
- Zhang, P., Guccione, J. M., Nicholas, S. I., Walker, J. C., Crawford, P. C., Shamal, A., Acevedo-Bolton, G., Guttman, M. A., Ozturk, C., McVeigh, E. R., Saloner, D. A., Wallace, A. W., Ratcliffe, M. B. Endoventricular patch plasty for dyskinetic anteroapical left ventricular aneurysm increases systolic circumferential shortening in sheep. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 134 (4), 1017-1024 (2007).
- Wenk, J. F., Klepach, D., Lee, L. C., Zhang, Z., Ge, L., Tseng, E. E., Martin, A., Kozerke, S., Gorman, J. H. 3. r. d., Gorman, R. C., Guccione, J. M. First evidence of depressed contractility in the border zone of a human myocardial infarction. Ann. Thorac. Surg. 93 (4), 1188-1193 (2012).
- Guccione, J. M., Kassab, G. S., Ratcliffe, M. B. . Computational cardiovascular mechanics: modeling and applications in heart failure. , (2010).
- Streeter, D. D., Spotnitz, H. M., Patel, D. P., Ross, J., Sonnenblick, E. H. Fiber Orientation in the Canine Left Ventricle during Diastole and Systole. Circ. Res. 24 (3), 339-347 (1969).
