Паракринная сигнализация позволяет клеткам общаться со своими непосредственными соседями через секрецию сигнальных молекул. Сигнал вызывает реакцию только в близлежащих клетках-мишенях, поскольку молекулы сигнала быстро деградируют или инактивируются близлежащими клетками, если их не принимать. Известные примеры сигнализации паракрина включают сигнализацию оксида азота в кровеносных сосудах, синаптической сигнализации нейронов, свертывания крови системы, восстановления тканей / заживления ран, и местные аллергические кожные реакции.
Одной из основных молекул сигнализации паракрина является оксид азота газа (НЕТ). Оксид азота вырабатывается семейством ферментов, известных как синтазы оксида азота.
Кровеносные сосуды содержат несколько слоев клеток. Сокровенным слоем клеток является эндотелий. Эндотелиальные клетки содержат синтазу оксида азота, которая производит оксид азота, который рассеивается во всех направлениях. Оксид азота, который достигает крови, не способствует сигнализации, но немедленно реагирует с биохимическими веществами, такими как гемоглобин. Молекулы оксида азота, которые рассеиваются в противоположном направлении, к следующему слою кровеносных сосудов, участвуют в некоторых важных сигнализации.
Только внешний эндотелий состоит из гладких мышечных клеток. Функция гладких мышечных клеток заключается в том, чтобы контрактировать. Когда эти клетки контрактируют, они зажимают кровеносный сосуд, сужая его диаметр и, следовательно, повышают кровяного давления.
Оксид азота облегчает расслабление гладких мышечных клеток, участвуя в паракринной сигнализации. Это включает в себя связывание оксида азота с рецепторами гуанилат циклазы, что приводит к повышению уровня циклического монофосфата гуанозина (cGMP) в гладких мышечных клетках. Это приводит к гладкой мышечной релаксации, увеличивая диаметр сосуда. Этот процесс известен как расширение, и это снижает кровяное давление.
Когда кровеносный сосуд поврежден и начинает кровоточить, это означает, что эндотелий был повреждён. Повреждённая эндотелиальная ткань высвобождает фактор фон Виллебранда (vWF), который связывается с тромбоцитами – небольшими белыми кровяными клетками без ядер, циркулирующими в крови. Это форма паракринной сигнализации. Между тем, коллагеновые волокна под эндотелиальными клетками также связываются с тромбоцитами. Несколько других белков тромбоцитов впоследствии активируются и высвобождаются тромбоцитами. Эти белки, в свою очередь, активируют больше тромбоцитов через паракринную сигнализацию. Сложная серия реакций между многими факторами свертывания образует вещество, известное как фибрин, который держит сгусток крови и патчи сломанного эндотелия.
В 1978 году Роберт Фурхготт обнаружил вещество, которое он назвал “Эндотелий-производный расслабляющий фактор”. К середине 80-х годов он установил, что это вещество является оксидом азота. Между тем, Луи Игнарро самостоятельно сделал то же открытие, и Ферид Мурад продемонстрировал, что оксид азота повышает циклические уровни GMP. За эту работу Фурхготт, Игнарро и Мурад получили общую Нобелевскую премию в 1998 году.
В 1989 году исследователи, работающие на Pfizer разработал препарат силденафил в качестве лекарства кровяного давления. Быстро стало очевидно, что силденафил имел заметное влияние на эрекцию, что вызвало интерес к потенциалу препарата для лечения эректильной дисфункции. Эректильная дисфункция является частой проблемой для здоровья у мужчин среднего и старшего возраста. Это происходит из-за высокого кровяного давления, которое влияет на кровеносные сосуды полового члена. Причина в том, что кавернозный корпус (наиболее заполненная кровью часть пениса) производит фосфодиэстеразу типа 5 (PDE5). Этот фермент специально деградирует cGMP. Новый препарат сильно ингибирует PDE5, объясняя его активность. Силденафил получил марку Виагра, и продажи взлетели.
