Parakrin sinyal iletimi, hücrelerin sinyal moleküllerinin salgılanması yoluyla yakın komşularıyla iletişim kurmasını sağlar. Sinyal sadece yakındaki hedef hücrelerde bir yanıtı tetikler çünkü sinyal molekülleri hızlı bir şekilde bozulur veya alınmazlarsa yakındaki hücreler tarafından inaktive edilir. Parakrin sinyallemenin önemli örnekleri arasında kan damarlarında nitrik oksit sinyali, nöronların sinaptik sinyali, kan pıhtılaşma sistemi, doku onarımı / yara iyileşmesi ve lokal alerjik cilt reaksiyonları yer alır.
Temel parakrin sinyal moleküllerinden biri, gaz nitrik oksittir (NO). Nitrik oksit, nitrik oksit sentazlar olarak bilinen bir enzim ailesi tarafından üretilir.
Kan damarları birkaç hücre katmanı içerir. En içteki hücre tabakası endotelyumdur. Endotel hücreleri, her yöne yayılan nitrik oksit üreten nitrik oksit sentazına sahiptir. Kana ulaşan nitrik oksit, sinyale katkıda bulunmaz, ancak hemoglobin gibi biyokimyasallarla anında reaksiyona girer. Kan damarının bir sonraki katmanına doğru ters yönde yayılan nitrik oksit molekülleri bazı önemli sinyallere katılır.
Endotelin hemen dışındaki katman, düz kas hücrelerinden oluşur. Düz kas hücrelerinin işlevi kasılmaktır. Bu hücreler kasıldığında kan damarını sıkıştırarak çapını daraltır ve sonuç olarak kan basıncını yükseltir.
Nitrik oksit, parakrin sinyalleri vererek düz kas hücrelerinin gevşemesini kolaylaştırır. Bu, nitrik oksitin guanilat siklaz reseptörlerine bağlanmasını içerir, bu da düz kas hücrelerinde artan siklik guanozin monofosfat (cGMP) seviyelerine neden olur. Bu, düz kas gevşemesine yol açarak damar çapını arttırır. Bu süreç genişleme olarak bilinir ve kan basıncını düşürür.
Bir kan damarı hasar gördüğünde ve kanamaya başladığında bu, endotelin kırıldığı anlamına gelir. Kırık endotel dokusu, kan dolaşımındaki trombositlere —çekirdeksiz küçük beyaz kan hücreleri— bağlanan von Willebrand faktörünü (vWF) salgılar. Bu bir çeşit parakrin sinyalizasyonudur. Bu arada, endotel hücrelerinin altındaki kolajen lifleri de trombositlere bağlanır. Diğer birkaç trombosit proteini daha sonra trombositler tarafından aktive edilir ve salınır. Bu proteinler, sırayla, parakrin sinyali yoluyla daha fazla trombosit aktive eder. Pek çok pıhtılaşma faktörü arasındaki karmaşık bir dizi reaksiyon, kan pıhtısını bir arada tutan ve kırık endoteli yamalayan fibrin olarak bilinen bir maddeyi oluşturur.
1978’de Robert Furchgott, “Endotelyum Türevi Gevşetme Faktörü” olarak adlandırılan bir madde keşfetti. 1980’lerin ortalarında, bu maddenin nitrik oksit olduğunu belirlemişti. Bu arada, Louis Ignarro bağımsız olarak aynı keşfi yaptı ve Ferid Murad, nitrik oksidin döngüsel GMP seviyelerini yükselttiğini gösterdi. Bu çalışma için Furchgott, Ignarro ve Murad, 1998’de ortak bir Nobel Ödülü aldı.
1989’da Pfizer için çalışan araştırmacılar, sildenafil ilacını tansiyon ilacı olarak geliştirdiler. Sildenafilin ereksiyonlar üzerinde kayda değer etkileri olduğu hızla anlaşıldı ve bu da ilacın erektil disfonksiyonu tedavi etme potansiyeli ilgi uyandırdı. Erektil disfonksiyon, orta yaşlı ve yaşlı erkeklerde sık görülen bir sağlık sorunudur. Bu durum, penil kan damarlarını etkileyen yüksek tansiyon nedeniyle oluşur. Bunun nedeni, korpus kavernozumun (penisin en çok kanla dolu kısmı) fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) üretmesidir. Bu enzim spesifik olarak cGMP’yi degrade eder. Yeni ilaç PDE5’i potansiyel olarak inhibe ederek aktivitesini açıkladı. Sildenafil’e Viagra markası verildi ve satışlar yükseldi.
